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Primaten

Affen und Menschenaffen sind unsere engsten Verwandten im Tierreich. Über niedrigere Lebensformen, wie Hefe, Fadenwürmer und Fruchtfliegen, kann man heutzutage ebenfalls zu Erkenntnissen über menschliche Krankheiten gelangen, die Studien mit Primaten sind jedoch ganz besonders wertvoll. Das ist ganz besonders stark bei der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für Infektionen der Fall und bei Krankheiten, die mit physiologischen Prozessen im Menschen zusammenhängen, wie dem Altern, der Fortpflanzung, der endokrinen Funktion, dem Stoffwechsel und der Neurologie. Durch ihre fortgeschrittenen kognitiven Fähigkeiten und ihr komplexes soziales Verhalten ist die Verwendung von Primaten für biologische Forschung nur in speziellen Fällen gerechtfertigt und die Tierschutznormen sind hier besonders streng.


Warum werden Primaten verwendet?
Toxikologie
Neurowissenschaft
Alzheimersche Krankheit
Parkinson‘sche Krankheit
HIV & AIDS
Polio
Malaria
Das Fortpflanzungssystem
In Vitro-Forschung/a> studies
Referenzen

Warum werden Primaten verwendet?

Die Ordnung der Primaten wird in 11 Familien unterteilt. Der Mensch gehört zur Familie der Pongidae, welche wiederum in vier Gattungen geteilt wird: Pongo (Orang-Utan), Pan (Schimpanse und Bonobo), Gorilla und Homo. Wenn man den Menschen, die großen Menschenaffen und die kleinen Menschenaffen (Gorillas, Schimpansen, Bonobos, Orang-Utans, Gibbons und Siamangs) ausschließt, können die Mitglieder der anderen 10 Familien grob in Halbaffen (wie Lemuren) und Affen eingeteilt werden. Altweltaffen (Paviane, Makaken), auch „eigentliche Affen” genannt sind mit dem Menschen näher verwandt als Neuweltaffen (Büscheläffchen, Kapuzineraffen).

Durch den hohen Grad der genetischen, anatomischen und physiologischen Ähnlichkeit, sind Primaten die besten Modelle, um biologische Prozesse im Menschen zu verstehen. Primaten können verwendet werden, um normale und anormale Struktur und Funktion zu unterscheiden oder um die Wirksamkeit einer Behandlungsmethode herauszufinden, wenn kein anderes geeignetes Tiermodell existiert.ANCHOR Ihr Einsatz hat zur Entwicklung zahlreicher wertvoller Medikamenten und Behandlungen geführt. Der Schimpanse, der 98% seiner Gene mit dem Menschen gemeinsam hat, ist der am engsten verwandte Primate, jedoch wird der Makake am häufigsten bei Forschungsstudien verwendet, bei denen Primaten notwendig sind.

Die genetische Ähnlichkeit mit dem Menschen ist bei nichtmenschlichen Primaten besonders hoch, allerdings ist sie bei weniger entwickelten Spezies auch sehr hoch. Wir teilen beispielsweise 96% unserer DNA mit Mäusen, 70% mit Fruchtfliegen und sogar 50% mit Feldfrüchten, wie Bananen. Bei verschiedenen Spezies kann die Expression des gleichen Gens unterschiedlich sein und es kann auf unterschiedliche Weise mit anderen Genen interagieren. Der Vergleich gemeinsamer Gene hilft dabei, biologische Prozesse besser zu verstehen, ist allerdings bezüglich der Einschätzung des Wohlergehens, sozialer Bedürfnisse etc. nur begrenzt relevant.

Trotz des hohen Verwandtheitsgrades wird die Forschung an Primaten sehr eingeschränkt und nur dann durchgeführt, wenn andere Säugetiere eindeutig ungeeignet sind. Eine kleine Anzahl von Primaten wird für unverzichtbare Studien genutzt, bei denen nur sie einen bestimmten biochemischen oder metabolischen Weg mit dem Menschen teilen oder bei denen sie ein ganz besonders gut geeignetes Modell für einen Humankrankheit darstellen. Zum Beispiel leiden Primaten natürlich unter Atherosklerose, Osteoporose und Bluthochdruck, was sie zu idealen Modellen für diese Krankheiten macht. Ohne den Einsatz von Primaten wäre die schnelle Identifizierung des Koronavirus, der für die SARS-Ausbrüche verantwortlich ist, unmöglich gewesen. Wissenschaftler haben potentielle SARS-Impfstoffe entwickelt, die ihre Wirkung in Tieren bewiesen haben. Bevor nicht andere Säugetieren mit „menschennahem“ Immunsystem entwickelt werden können, ist der Wert von Primaten für Sicherheitstest mit potentiellen Impfstoffen für den Menschen unschätzbar.ANCHOR

Toxikologie

Die Mehrzahl der Primaten wird für Sicherheitstest von Medikamenten verwendet. Neue Medikamente müssen im Normalfall an zwei Spezies getestet werden, einem Nager und einem Nicht-Nager, bevor die Tests beim Menschen beginnen können. Der Zweck dieser Studien ist es weniger, die absolute Sicherheit eines Medikaments oder eines Impfstoffes zu bestätigen, sondern den Forschungsprozess auf freiwillige Testpersonen und Patienten ausweiten zu können. Erst nach den klinischen Studien und der Zulassung eines Medikaments, darf der Arzt das neue Medikament verschreiben.

Die in der Toxikologie verwendete nicht-nagende Spezies ist meistens der Hund, wobei die endgültige Wahl von der Art des getesteten Medikaments abhängt. Diese basiert auf biologischer und pharmakologischer Information, wie zum Beispiel die Anwesenheit eines bestimmten Rezeptors. Ein Testpräparat könnte in  einigen Spezies eine Immunreaktion bewirken, aber in anderen nicht. Auch Unterschiede zwischen den Stoffwechselwegen könnten existieren. Zum Beispiel reagieren Hunde besonders sensibel auf bestimmte Testpräparate (wie nichtsteroidale Entzündungshemmer) und einige Medikamententräger (wie Cremophor und PVP). Weitere Optionen für die zweite/nicht-nagende Spezies sind Schweine und Frettchen. Die Forschung an Primaten wird hauptsächlich dann in Betracht gezogen, wenn die Sicherheit neuer Impfstoffe oder biologischer Medikamente beurteilt werden muss. Bei der Entwicklung bestimmter Impfstoffe sind die Wechselwirkungen zwischen Parasiten, Viren und ihrem Wirt so spezifisch, dass diese an einem engen Verwandten des Menschen getestet werden muss, um die Chance auf unerwartete Immunreaktionen oder Immunüberreaktionen vorhersagen zu können. Die wissenschaftliche Methode zur Auswahl der zweiten Spezies ist nicht immer exakt. Oft wird eine Beurteilung auf Basis der Abwägung von Wahrscheinlichkeiten und der Antwort auf die Frage abgegeben, welche Informationen ausreichend wären, um eine Entscheidung über den Einsatz des Medikaments in Humanstudien treffen zu können.ANCHOR

Neurowissenschaft

Die Komplexität des Gehirns macht es unmöglich, seine Funktionen in einem Reagenzglas wiederzugeben oder sich auf Computermodelle zu stützen. Darum sind Tiere für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für neurologische Krankheiten unverzichtbar. Neurowissenschaftliche Forschung erzielt weiterhin wichtige Erkenntnisse über die Funktionsweise des Gehirns und damit verbundene Störungen. Obwohl einige Aspekte der Wahrnehmung beim Menschen einzigartig sind, gibt es auch stichhaltige Beweise dafür, dass sich bestimmte strukturelle, funktionale, verhaltenstechnische und neurobiologische Gemeinsamkeiten über verschiedene Spezies erstrecken. Die Erforschung des Affenhirns ist so interessant für die Wissenschaft, da seine Konnektivität, Größe, Funktionsbereiche (die sich in seinen motorischen und verhaltenstechnischen Fähigkeiten widerspiegeln) und Alterungsprozess unseren ähneln. Trotzdem gibt es natürlich auch bedeutende anatomische Unterschiede zwischen einem Menschen- und einem Affenhirn. Die Windungen und Lappen des menschlichen Gehirns sind viel ausgeprägter, aber die Art und Weise, auf die sich die Neuronen selbst entwickeln, wachsen und Nachrichten versenden, ist bei allen Säugetieren gleich. Darum können viele Basisstudien in Nagetieren durchgeführt werden, wie die elektrophysiologische Untersuchung der Auswirkungen verschiedener Konzentrationen von Rezeptoragonisten und Rezeptorantagonisten auf die Signale neuronaler Zellen in Gehirnschnitten der Maus.

Einige der an Primaten durchgeführten Untersuchungen sind Verhaltensstudien, da Affen dem Menschen emotional ähneln und auch in der Lage sind, ähnliche Handlungen auszuführen. Um herauszufinden, wie Nervenzellen funktionieren und Verhaltensweisen auslösen, werden den Affen Mikrolektroden schmerzfrei in bestimmte Abschnitte des Gehirns eingesetzt, um so die Aktivitätsmuster der gesendeten Reize zu untersuchen. Diese Technik macht das Tier in keiner Weise handlungsunfähig und verursacht nur geringe Unannehmlichkeiten. Ähnliche Techniken werden auch bei menschlichen Hirnstörungen, wie Epilepsie und der Parkinson’schen Krankheit verwendet, um die Hirnaktivität aufzuzeichnen. Das vokale Verhalten von Primaten und die zugrundeliegenden neuralen Prozesse ist ein weiteres Gebiet der wissenschaftlichen Untersuchung. Außerdem wird die Funktionsweise der auditorischen Kortex von Primaten untersucht, was bereits zu wichtigen neuen Hypothesen zur Ursache von Taubheit geführt hat. Forscher können also durch die Untermauerung hochentwickelter kognitiver und motorischer Leistungen bei Primaten sehr viel sowohl über gesunde als auch über gestörte Hirnfunktionen erfahren.

Der Einsatz von Primaten in der kognitiven Neurowissenschaft wird in Dick Passinghams Artikel ausführlicher betrachtet.

Alzheimersche Krankheit

Mehr als 18 Millionen Menschen sind weltweit von der Alzheimerschen Krankheit betroffen. Alzheimer ist eine chronische, invalidisierende Krankheit, die zu unumkehrbarem Gedächtnisverlust durch selektive Zerstörung der neuronaler Zellen führt. Bei sorgfältigen Diagnosen durch Autopsien wurde festgestellt, dass die klinischen Merkmale der Alzheimerschen Krankheit die Anwesenheit von Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Proteinschlingen in bestimmten Teilen des Gehirns sind. Studien in Makaken in den frühen 1990er Jahren haben zur Identifizierung der kritischen Regionen im Gehirn geführt, die für Wahrnehmung und Gedächtnis essenziell sind. Alternde Affen können – genau wie Menschen – Beta-Amyloid-Plaques aufweisen und Neuronen verlieren.ANCHOR

Teilmodelle der Alzheimerschen Krankheit können auch durch das Spritzen kleiner Mengen menschlichen Amyloids geschaffen werden. Diese Affen entwickeln später Plaques, während sie noch verhältnismäßig jung sind. Da man Primaten Gedächtnisübungen antrainieren kann, ist es möglich, die Veränderungen des kognitiven Gedächtnisses und des emotionalen Verhaltens während der Alterung zu beurteilen und die Wirkung verschiedener Behandlungsmethoden und Vorbeugungsstrategien einzuschätzen. Erst kürzlich haben Bard und Kollegen bewiesen, dass sie bei Mäusen durch eine Beta-Amyloid-Impfung den Aufbau von Plaques verhindern und bereits vorhandene Plaques eliminieren konnten.ANCHOR Beta-Amyloid-Impfungen sind bereits auf ihre Verträglichkeit in Affen und Menschen getestet wurden und man hofft, dass ihre Anwendung zu einer Linderung der Symptome der Alzheimerschen Krankheit führt.


Parkinson‘sche Krankheit

 

Die Entwicklung der therapeutischen Techniken, die derzeit zur Behandlung der Parkinson’schen Krankheit und des Essentiellen Tremors angewendet werden, wäre ohne Grundlagenforschung am Affen unmöglich gewesen. Die Ursache für die Parkinson’sche Krankheit wurde durch die zufällige Entdeckung aufgeklärt, dass drogenabhängige Menschen in Kalifornien, die sich einen hausgemachten Wirkstoff gespritzt hatten, der MPTP enthielt, daraufhin Parkinson-ähnliche Symptome entwickelten.ANCHOR Der Suizid und die Obduktion eines der Betroffenen brachte zum Vorschein, dass die Veränderungen in seinem Gehirn identisch mit denen von Parkinson-Patienten waren. Kurz darauf bewiesen Wissenschaftler, dass sie diese Krankheit modellieren können, indem sie großen Primaten MPTP verabreichen. Damit waren sie in der Lage zu beobachten, wie sich die Symptome manifestieren und mögliche neue Therapien zu testen.

Britische Forscher entdeckten, dass bei Primaten mit Parkinson-ähnlichen Symptomen eine Überaktivität in einem Bereich des Gehirns herrscht, der für die Bewegungskontrolle zuständig ist – nämlich im subthalamischen Nukleus – und dass diese Überaktivität auf den selektiven Verlust von Neuronen in der Substantia nigra zurückzuführen ist, welche den chemischen Botenstoff Dopamin produziert.ANCHOR

Dadurch wurde verständlich, warum die Verabreichung von L-Dopa, einem Vorläufer von Dopamin, eine wirksame Behandlung war. Bei allen bis heute im mit MPTP behandelten Primaten getesteten dopaminergen Therapien scheint die klinische Wirkung im Menschen sehr gut vorhersehbar zu sein.ANCHORJedoch hat L-Dopa und die damit verbundenen Anti-Parkinson-Wirkstoffe unerwünschte Nebenwirkungen und seine gewünschte Wirkung lässt bei Langzeitbehandlung zunehmend nach.

Alim Benabid und Kollegen in Grenoble, Frankreich, fanden als Erste heraus, dass durch die Implantation einer Elektrode in den subthalamischen Nukleus die Tremors kontrolliert werden konnten und normale Bewegungen zurückkehrten.ANCHOR Diese chirurgische Technik, die als Tiefenhirnstimulation bekannt ist, ist in Kanada, Europa und Australien bereits seit 1998 eine zugelassene Behandlungsmethode für Parkinson und einige Tremor-ähnliche Störungen. Bei dem Verfahren werden dem Patienten im Wachzustand Elektroden in den Kopf implantiert. Ein batteriebetriebener Schrittmacher, der kontinuierlich elektrische Impulse sendet, wird ebenfalls unter der Haut eingesetzt. Der Patient kann den Generator mit einem speziellen Magneten bei Bedarf ausschalten, zum Beispiel nachts. Die Hochfrequenz-Stimulation „paralysiert“ die überaktiven Nervenzellen. Tatsächlich verzeichnen zwei Drittel der Patienten einen deutlichen Rückgang des Tremors. Weltweit wurden bisher 40.000 Patienten mit dieser Technik behandelt, die den Bedarf an Anti-Tremor-Medikamenten einschränkt oder gänzlich unnötig macht.ANCHOR

Eine weitere Therapie, die ein direktes Ergebnis der Primaten-Forschung ist, ist die Constraint-Induced Movement Therapy (Zwangsinduzierte Bewegungstherapie), die schwache Gliedmaßen effektiv stärkt. Diese Art der Rehabilitation von Schlaganfall-Patienten entwickelte sich aus der Entdeckung heraus, dass das Gehirn eines erwachsenen Affen, dessen sensorische Nerven eines Arms verletzt wurden, eine langzeitige massive Reorganisation neuronaler Kreisläufe erlebt.ANCHOR ANCHOR Viele Jahre später zeigten nicht-invasive Techniken, dass ein ähnlicher Vorgang im durch einen Schlaganfall geschädigten Gehirns eines Menschen abläuft.

Diese grundlegende Beobachtung im Primaten führte zur Entwicklung der Zwangsinduzierten Bewegungstherapie, bei dem der weniger betroffene Arm nur beschränkt bewegt und der stärker betroffen Arm dafür umso intensiver trainiert wird. Während der zweijährigen randomisierten und kontrollierten Studien der Zwangsinduzierten Bewegungstherapie erzielten Taub und Uswatte große Fortschritte der motorischen Funktion der oberen Gliedmaßen nach einem Schlaganfall.ANCHOR

HIV & AIDS

Anfängliche Hoffnungen, dass Primaten für die Entwicklung einer Impfung gegen den Human Immunodeficiency Virus (HIV) eingesetzt werden könnten verloren sich, als man herausfand, dass der Virus bei Schimpansen keinerlei Erkrankung verursacht. Jedoch haben Primaten ihren eigenen artspezifischen Immundefizienz-Virus, den Simian Immunodeficiency Virus (SIV). Bei einer Infizierung mit SIV entwickeln die Tiere AIDS-ähnliche Krankheitsmerkmale, leiden unter Demenz und zeigen ähnliche Verhaltensveränderungen, wie sie bei HIV-Patienten beobachtet werden.ANCHOR Das ist nicht überraschend, wenn man betrachtet, dass HIV und SIV über ähnliche Gene und Eigenschaften verfügen und dass beide die T-Helfer-Zellen (CD4) des Immunsystems angreifen.

Die SIV- Infizierung entwickelt sich innerhalb nur weniger Monate zu Affen-AIDS, im Gegensatz zu den Jahren, die man meist bei HIV-Patienten beobachtet. Humanstudien haben gezeigt, dass die Mehrheit der HIV-Infektionen geschehen, wenn der Virus Schleimhäute durchdringt, was beim Geschlechtsverkehr oder bei der Geburt typisch ist. Weitere Studien an weiblichen Primaten haben zur Identifizierung der Schleimhautzellen geführt, die bei der heterosexuellen Übertragung des Virus zuerst infiziert werden. Das SIV-Modell bestätigte ebenfalls, dass der Virus Neugeborenen durch das Schlucken von Fruchtwasser oder MuttermilchANCHOR von infizierten Frauen übertragen werden kann. Ein therapeutischer Ansatz, der auf humanisierten monoklonalen Antikörpern beruht und In Vitro die Replikation von HIV und SIV hemmt, erwies sich bei der Verabreichung an Rhesus-Affen als sicher. ANCHORAus ethischen und legalen Gründen können diese Art von Therapeutika nicht direkt am Menschen getestet werden. Für den Fall, dass sie schwerwiegende Reaktionen verursachen, müssen sie immer erst an Primaten getestet werden, die ein ähnliches Immunsystem haben.

Polio

Primaten sind noch immer essenziell für Entwicklung und Tests des oralen Polioimpfstoffs (OPV), der auch als Sabin-Impfstoff und Salk-Impfstoff bekannt ist. Die OPV besteht aus verschiedenen Stämmen lebender, attenuierter Viren und der Salk-Impfstoff aus 'toten Viren'. Bis vor kurzem musste jede Impfcharge an Affen getestet werden, um deren Sicherheit zu bestätigen. In den letzten Jahren hat jedoch die WHO genehmigt und empfohlen, dass anstelle eines Neurovirulenztests am Affen ein transgener Test mit der OPV an der Maus als Alternative eingeführt wird.ANCHOR Interessanterweise sind Menschen nicht die einzigen Säugetiere, die von der Entwicklung des Polioimpfstoffs profitiert haben - die Impfung hat auch schon eine wilde Schimpansen-Kolonie in Ostafrika vor einer drohenden Epidemie bewahrt.ANCHOR

Malaria

Primaten sind extreme wertvolle Modelle, um die Krankheitsentwicklung von Malaria verstehen, Malaria-Medikamente screenen und einen Impfstoff entwickeln zu können. Malaria wird von einem einzelligen Parasiten verursacht, der durch Stechmücken übertragen wird. Es ist interessant, das Primaten nicht an Malaria sterben, obwohl sie den Parasiten beherbergen können. Der Grund für diese Resistenz gegen die Erkrankung nach einer Infizierung, die beim Menschen nicht  auftritt, ist eine wichtige Frage, die Forscher beantworten möchten. Zusätzlich macht die Tatsache, dass Primaten Infektionen in sich tragen können, ohne dadurch ernsthaft krank zu werden, sie zu idealen Forschungskandidaten für die Impfstoff- und Medikamentenentwicklung. ANCHOR

Das Fortpflanzungssystem

Einige weibliche Primaten menstruieren und durchleben die Menopause auf die gleiche Weise wie Frauen.ANCHOR Die Art und Weise, wie die Trächtigkeit nach der Befruchtung und Einpflanzung des Embryos in die Gebärmutter abläuft, wird mit allen Primaten geteilt. Während des ersten Trimesters ist der Gelbkörper (der nach der Ovulation aus den residualen Follikeln gebildet wird) für die Herstellung von Progesteron verantwortlich, ein Hormon ohne das die Trächtigkeit nicht erhalten bleiben würde. Darum muss der Gelbkörper im richtigen Moment ein- und auch wieder ausgeschalten werden. Das ist der Schlüssel zur Frage, wie der Körper die Trächtigkeit aufrechterhält. Ein weiteres Beispiel bezieht sich auf das Hormon Prolaktin, das bei lokaler Aktivität in der Gebärmutter von Primaten eine immunschützende Wirkung hat. Wenn man den Schlüssel zu Fehlgeburten finden will, muss man also – zusammen mit normalem, kultiviertem Gebärmuttergewebe der Frau - ein Primaten-Modell verwenden. Das benötigte menschliche Gewebe ist nur sehr schwierig zu bekommen, da dies Proben von jungen, gesunden Frauen sein müssen, die keine Antibabypille einnehmen. Gewebe von Frauen, denen die Gebärmutter wegen einer pathologischen Vorgeschichte entfernt wird, ist für diese Studien ungeeignet. Dies sind nur zwei Beispiele für Studien im Bereich In Vitro-Befruchtung (IVF), die sich ohne den Einsatz von Primaten nicht weiterentwickeln könnten.

In Vitro-Forschung

Nicht bei allen Experimenten mit Primaten braucht man das ganze Tier. Manche Studien nutzen Primaten-Gewebe und Zellkulturen, wie zum Beispiel Stammzellen von Primaten. Diese In Vitro-Studien reduzieren zwar die Anzahl der verwendeten Tiere, können diese aber keinesfalls ersetzen. Ein Grund dafür ist, dass sich die Eigenschaften von Zellen und Gewebe im Labor mit der Zeit verändern. Die Bedingungen in einem Glasschälchen können die Bedingungen in einem normalen 3D-Körper nicht nachahmen, wo Zellen einer Masse zirkulierender Hormone und anderer Substanzen ausgesetzt sind. Viele der Proteine in unserem Körper konnten bis heute nicht identifiziert werden. Darum sollte die Methodik der Zell- und Gewebekultur nur als komplementäre Herangehensweise betrachtet werden, aber niemals als ausschließliche. Diese In Vitro-Methoden werden in vorhersehbarer Zukunft nicht ausreichend sein, um Experimente an lebenden Tieren zu ersetzen, sei es an Nagetieren oder Primaten.


Quellen

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