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AIDS & HIV

HIV (3D Darstellung)Zu Beginn des Jahres 1981 behandelten Ärzte in den Krankenhäusern von New York und San Francisco Patienten mit seltsamen Symptomen: Junge Männer zeigten Anzeichen seltener Krankheiten, die für deren Alter sehr ungewöhnlich sind. Im Juli 1981 berichtete die New York Times über den Ausbruch einer seltenen Form von Krebs, dem Kaposi-Sarkom, von dem insbesondere junge homosexuelle Männer betroffen warenANCHOR. Im Laufe der folgenden Monate und Jahre wurden die Ärzte mit steigenden Zahlen homosexueller Männer konfrontiert, die ernste Schwierigkeiten damit hatten eine Reihe gewöhnlicher Infektionen und Krebsarten zu überwinden.

Bald entdeckten die Ärzte eine Gemeinsamkeit bei diesen Männern: allen fehlten Immunzellen, die den CD4-Rezeptor tragen und für die Aufrechterhaltung eines gesunden Immunsystem von wesentlicher Bedeutung sind. Ein Jahr später hatten die Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention genügend Hinweise um zwischen der Krankheit und dem Blut eine Verbindung zu erkennen und nannten die Krankheit AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome)ANCHOR. Im Laufe der folgenden Jahre wurde klar, dass die Ursache für AIDS eine Infektion sein musste, aber erst 1984 konnte gezeigt werden, dass ein Virus, das HIV (Human Immunodeficiency Virus) getauft wurde, die Ursache für die Krankheit AIDS ist.

Um mehr über diese Geschichte von HIV und AIDS zu lesen, besuchen Sie die Geschichte Seite auf der AVERT Webseite, die auch eine Zeitleiste enthält, auf der die wichtigsten Entwicklungsschritte dargestellt sind.

Was ist HIV?

Der HIV Retrovirus ist ein Ribonukleinsäure (RNS) basierter Virus. Wenn HIV Zellen im Körper infiziert, wird seine virale RNS von der Zelle erkannt, die dann die komplementären DNS Stränge produziert. Mit der Zeit wird so die HIV DNS in die DNS der Wirtszelle integriert und diese wird zum Provirus. Von diesem Zeitpunkt an wird bei jeder Replikation der Zelle die HIV DNS ebenfalls repliziert. Die Zelle kann eine lange Zeit lang im Schlummerzustand verbringen, aber sobald sie aktiviert wird, produziert sie neue virale Partikel, die dann ihrerseits wieder andere Zelle infizieren.

Diese Kettenreaktion führt dazu, dass der Körper eine Immunantwort initiiert, die auch die Produktion von Antikörpern beinhaltet, die spezifisch für den HI Virus sind. Obwohl nach einer Infektion mit HIV die Infizierung und Beschädigung der Zellen sofort beginnt, gibt es eine lange, asymptotische Periode (durchschnittlich 10 Jahre) zwischen der Infektion und der Entwicklung der ersten Symptome. Während dieser Zeit fällt der Level des Virus im Blut auf ein geringes Maß ab, die Personen bleiben jedoch ansteckend.

Mit der Zeit jedoch greift der Virus die Zellen des Immunsystems an, was den Körper anfällig gegenüber Krankheiten macht. Das HI Virus greift insbesondere die T-Zellen an, die den CD4-Rezeptor tragen und eine wichtiger Bestandteil des menschlichen Immunsystems sindANCHOR. Das Virus heftet sich von außen an diese T-Zellen, bevor es in sie eindringt. Dies führt zum programmierten Zelltod und das Immunsystem wird immer schwächer bis der Patient eine Infektion oder Krebs bekommt. Ab diesem Zeitpunkt spricht man davon, dass er AIDS hatANCHOR. Es ist wichtig zu erwähnen, dass die Menschen nicht an AIDS sterben; sie sterben an den anderen Krankheiten und Infektionen, gegen die ihre Körper sich aufgrund des geschwächten Immunsystems nicht mehr wehren kann.

Françoise Barré-Sinoussi und Luc Montagnier bekamen 2008 für ihre Entdeckung des HIV als Ursache von AIDS einen Teil des Nobelpreises für Physiologie und Medizin. Ihre Identifikation des HIV als ein Lentivirus bedeutete, dass die Wissenschaftler ein gewisses Verständnis von seinem Verhalten erlangten, das aufgrund vorangegangener Forschung zu Lentiviren an Tieren vorhanden war. Die schnelle Identifikation des Virus ermöglichte es den Gesundheitsinstitutionen die Öffentlichkeit anzuweisen, wie sie die Übertragung verhindern konnte und reduzierte letztendlich die Ausbreitung des Virus.

HIV-Tests

Elektronenmikroskopbild von HIV-1 Viruspartikeln (grüne Kugeln) bei der Knospung an einem Lymphozyten.Die Tatsache, dass die Immunantwort auf das HI Virus langsam sein kann bedeutet, dass es bis zu sechs Monate dauern kann, bis der Körper signifikante Mengen an Antikörpern produziert. Dies machte die anfängliche Suche nach einem Test schwierig.

Die Übertragung von HIV auf Schimpansen im Labor lieferte das erste Tiermodell für HIV. Dies war von wesentlicher Bedeutung für die Entwicklung von Bluttests, die sowohl die Diagnose als auch das Testen von gespendetem Blut ermöglichte. Der Test setzt eine Technik ein, die üblicherweise in anderen Bereichen der Immunologie eigesetzt wird und die Anwesenheit von bestimmten Antikörpern erkennen kann. Der Test wird ELISA genannt und beinhaltet die Applikation von verdünntem Blutserum auf eine Trägerplatte mit Antigenen. Der Test ist genau genug um zu erkennen, ob das Blut Antikörper enthält (die an das spezifische HIV Antigen auf der Trägerplatte binden) auch wenn sie nur in einer geringen Konzentration vorliegen. Die ELISA Methode wurde schnell weltweit als ein effizienter Weg für das Testen auf HIV anerkannt. Ein negativer ELISA Test ist ausreichend um zu zeigen, dass HIV nicht in einer Probe enthalten ist, aber um ein positives Ergebnis eines ELISA Tests zu bestätigen, wird noch ein zweiter Test verwendet.

Während die meisten Menschen innerhalb von 6 bis 12 Wochen genügend HIV Antikörper produzieren um vom ELISA Test erkannt zu werden, kann es manchmal (in seltenen Fällen) bis zu 6 Monate dauern. Wegen dieses „Zeitfensters“ zwischen der Infektion und der Produktion von Antikörpern besteht ein Risiko, dass der Test ein fälschlicherweise negatives Ergebnis liefert. Deshalb wird empfohlen, dass eine Person, die davon ausgeht, dass sie sich infiziert haben könnte, sich zweimal testen lässt, einmal drei Monate nach dem Kontakt und ein weiteres Mal nach ungefähr sechs Monaten.

Tiermodelle von HIV

BLT Maus
Die humanisierten BLT (Bone marrow-Liver-Thymus) Mäuse sind zu einem wichtigen Bestandteil der Forschung nach neuen Behandlungsmethoden und Impfstoffen gewordenANCHOR. Mit dem menschlichem Rückenmarks-, Leber- und Thymusgewebe, das den Mäusen transplantiert wurde, kann man die Mäuse behandeln als hätten sie ein menschliches ImmunsystemANCHOR. Es versetzt sie in die Lage sich mit HIV anzustecken, wenn es vaginal eingeführt wird und viele Kennzeichen der menschlichen Krankheit vorzuweisen.

SIV als ein Modell für HIV
Das Simiane Immundefizienz-Virus (SIV) ist dem HI Virus sehr ähnlich und beide sind besonders anfällig für Mutationen. Es kommt vor, dass bei einzelnen Individuen spezielle Variationen der RNS Struktur des HIV auftreten, die sie ein Leben lang tragen. Die Aminosäuren Struktur eines einzelnen HIV-1 Proteins hat ungefähr nur 95% Ähnlichkeit mit demselben viralen Protein, das von einem anderen Individuum isoliert wird.

Das HIV-1 hat den höchsten Grad an Ähnlichkeit (85%) mit der Linie von SIV, die Schimpansen tragen. Man vermutet, dass HIV-1 aus dieser Linie von SIV mutierte, bevor es auf eine andere Spezies übersprang und Menschen infizierte. Darüber hinaus kann HIV-1 auch Schimpansen befallen. Obwohl es einige Fälle von Schimpansen gab, die an AIDS erkranktenANCHOR, kommt es nur sehr selten vor und die Wissenschaftler sind seit den früher 1990er Jahren davon abgekommen, Schimpansen als Tiermodell der HIV Infektion zu verwenden.

Bald entdeckte man, dass Makaken für SIV anfällig sind und dass der Virus bei dieser Spezies mit der Zeit ein tödliches Immundefektsyndrom verursachtANCHOR. Wissenschaftler haben auch herausgefunden, dass SIV auf ähnliche Medikamente anspricht wie HIV und haben diese Ähnlichkeiten genutzt um viele antivirale Medikamente zu entwickeln und zu testen, besonders solche, die in der Prophylaxe eingesetzt werden.

Ein Nachteil von SIV ist, dass seine Gen- und Aminosäuren Sequenz an einigen Stellen von denen des HIV abweicht, was bedeutet, dass einige Impfstoffe gegen HIV nicht auf direktem Weg an SIV getestet werden können. Mitte der 1990er Jahre konnten Wissenschaftler diese Komplikationen überwinden indem sie SHI Viren entwickelten: Virusstämme, die mit Hilfe von genetischem Engineering auf SIV basieren aber zusätzlich die Gene Env, Rev, Tat und Vpu8 von HIV besitzen. Während frühe Linien des SHIV kein AIDS in Makaken hervorriefen, entwickelte man schließlich spezielle pathogene Viruslinien, wie SHIV 89.6pANCHOR.

Sowohl HIV als auch SIV infizieren die Zellen durch die Interaktion mit dem CD4 Protein, das auf der Oberfläche einiger T-Zellen zu finden ist, aber für eine Infektion ist auch noch die Interaktion mit einem weiteren Protein notwendig, einem Co-Rezeptor. In den meisten Fällen der frühen HIV-1 und SIV Infektionen handelt es sich bei dem befallenen Co-Rezeptor um CCR5, aber in einigen Fällen wird auch ein Co-Rezeptor namens CXCR4 angegriffenANCHOR. Mehrere der SIV Viruslinien, und noch wichtiger der SHIV Linien, wie das SHIV 89.6p, befallen ebenfalls den Co-Rezeptor CXCR4 – ein Unterschied, der sich für die zukünftige Entwicklung eines Impfstoffes gegen HIV als entscheidend erwies.

Entwicklung und Einsatz von Medikamenten gegen Retroviren

HIV bei Patienten unter Kontrolle bekommen
Obwohl es momentan kein Heilmittel für AIDS gibt, gibt es Behandlungsmethoden, die darauf abzielen, die Weiterentwicklung von einer HIV Infektion zu einem Ausbruch von AIDS zu verlangsamen. Retrovirale Therapien, die normalerweise in kombinierter Form eingesetzt werden, führten in den Industrienationen zu einer Reduktion von Todesfällen, die mit einer HIV Infektion in Verbindung gebracht werden.

Bereits 1986 gab es die ersten klinischen Studien zu einem Mittel gegen Retroviren. Dieses Medikament trägt den Namen AZT, ist jedoch besser bekannt als Retrovir und Retrovis. AZT wurde bereits vor der AIDS Epidemie in der Retroviren-Forschung an Mäusen eingesetzt. Experimente konnten zeigen, dass es bereits in für die Tiere unschädlichen Dosen, eine wirksames Mittel gegen Retroviren istANCHOR. Die Wirkung von AZT gegen HIV konnte an Versuchstieren rasch bestätigt werden und im Jahr 1987 wurde es zum ersten Mittel gegen Retroviren zur Behandlung von AIDS und HIV, das von der Arzneimittelzulassungsbehörde der Vereinigten Staaten (FDA) lizenziert wurde. Bald darauf folgten weitere Medikamente gegen Retroviren, die noch wirksamer und zugleich weniger schädlich als AZT sind. Unglücklicherweise entwickelte der Virus schnell Resistenzen gegenüber den Bestandteilen dieser Medikamente, was der Grund für die heute übliche Behandlung mit einer Kombination aus mehreren Medikamenten ist.

Die meisten Patienten nehmen heute täglich eine Kombination aus ungefähr 3 antiviralen Medikamenten ein um HIV unter Kontrolle zu halten.Ein wesentlicher Fortschritt kam mit der Entwicklung von Medikamenten zur Hemmung der HIV-1-Protease, einem Enzym, das für die Bildung bestimmter Virus-Proteine und damit für dessen Vermehrung notwendig ist. Saquinavir ging 1991 in die klinische Versuchsphase und wurde 1995 zum ersten Protease Hemmer, der von der FDA zugelassen wurde. Bei vorklinischen Tests hatten in vitro Studien gezeigt, dass es große Wirksamkeit gegen HIV besitzt, während Tierversuche darauf hindeuteten, dass seine schädlichen Nebenwirkungen akzeptabel sind und dass es möglich ist klinisch relevante Dosen durch die orale Verabreichungsform zu erreichenANCHOR. Die Veröffentlichung der 3D- Struktur der HIV-Protease war wegweisend für die Entwicklung von Indinavir, was sich als noch wirksamer als Saquinavir erwies. Bei der Entwicklung von Indinavir wurden über 150 Leitstrukturen und Zwischenprodukte getestet und ein weiteres Mal spielten Tierversuche zu oraler Bioverfügbarkeit und Nebenwirkungen eine Schlüsselrolle für die Identifikation und Auswahl des Stoffes, der letztendlich in die klinische Versuchsphase gingANCHOR. Indinavir wurde schnell zu einem Standardbestandteil der hochwirksamen Therapie gegen Retroviren (HAART), die die Sterblichkeitsrate von AIDS Patienten in den Industrienationen bedeutend reduziert hat.

Im Jahr 1996 hatte die Kombinationstherapie, die aus einem Cocktail verschiedener antiviraler Wirkstoffe besteht, die Lebenserwartung bereits enorm verbessert. Obwohl diese Medikamente kein Heilmittel sind und lebenslänglich eingenommen werden müssen, wird die Entwicklung der etwa 20 antiviralen Stoffe, die gegen HIV eingesetzt werden, als einer der großen medizinischen Erfolge des späten 20. Jahrhundert betrachtet. Eine südafrikanische Studie aus dem Jahr 2013 zeigte, dass die Lebenserwartung von HIV Patienten bei 80% derer der Allgemeinbevölkerung liegt, vorausgesetzt sie erhalten die Medikamente gegen Retroviren in einem Stadium, das früh genug istANCHOR.

Präexpositionsprophylaxe
Präexpositionsprophylaxe (PrEP) ist eine Methode der Behandlung gegen Retroviren für Personen, die ein hohes Risiko haben, sich mit HIV anzustecken. Das betrifft Männer, die mit Männern Sex haben, Paare, bei denen nur ein Partner HIV positiv ist und Menschen, die nicht in der Lage sind auf die Verwendung von Kondomen zu bestehen.

Truveda, eine kombinierte Tablette aus Tenofovir und Emtricitabine, wurde 2012 in den Vereinigten Staaten für Personen dieser Risikogruppen zugelassen. Die Behandlungsmethode wurde zuvor sowohl an Makaken Affen als auch an BLT Mäusen getestet, wo es einen guten Schutz vor rektal Bzw. vaginal eingeführten SHI Viren zeigteANCHOR,ANCHOR.

Ergebnisse einer groß angelegten klinischen Phase 3 Studie iPrEx, die 2010 veröffentlicht wurde demonstrierte das Truveda für homosexuelle Männer einen um 44% höheren Schutz vor einer Ansteckung mit HIV bietet. Der Schutz war bei denjenigen Teilnehmern höher, die die Tablette zuverlässig jeden Tag einnahmenANCHOR.

Übertragungsprävention
Eine Studie des HIV Prevention Trials Network mit dem Kürzel HPTN 052 untersuchte den Einsatz von antiretroviralen Medikamenten bei HIV positiven Patienten um die Weitergabe des Virus an nicht infizierte Partner in heterosexuellen Beziehungen zu verhindern. Die Ergebnisse wurden 2011 veröffentlicht und zeigten einen 96%igen Rückgang der Übertragungsrate. Dies war viel höher als erwartet und wurde von dem Wissenschaftsmagazin Science als „Durchbruch des Jahres“ gefeiertANCHOR. Es ist bekannt, dass antiretrovirale Medikamente die Menge der anwesenden Viren im Blut reduzieren und deshalb erwartete man, dass sie auch die Übertragungsrate senken würden. Ohne präzise Daten zu diesem Effekt, konnten die Gesundheitsbehörden die Verwendung jedoch nicht empfehlen, da dies das Risiko mit sich bringt, dass die Menschen seltener Kondome verwenden.

Die Suche nach einem Impfstoff

Die Notwendigkeit eines Impfstoffes zum Schutz der Bevölkerung liegt auf der Hand. Die Schwierigkeiten die Ausbreitung von HIV im subsaharischen Afrika unter Kontrolle zu bekommen in Kombination mit den hohen Kosten der antiretroviralen Medikamente, machen die Notwendigkeit für einen Impfstoff gegen HIV nur noch dringlicher.

Trotz des anfänglichen Optimismus der Forschung bald einen Impfstoff zu findenANCHOR, erkannte man schnell das dessen Entwicklung mehr technische Schwierigkeiten bereiten würde, als man angenommen hatte. Das Problem liegt darin, dass der HI Virus anders ist als jeder Virus, den man zuvor untersucht hatte: da seine genetische Erbinformationen ist in der RNS verschlüsselt, ist er dazu in der Lage schnell zu mutieren. Diese Eigenschaft hilft ihm die Immunreaktionen des Körpers zu umgehen, da die Antikörper nur bestimmte Regionen der Oberfläche des Virus erkennen können. Da die Funktion der Impfstoffe darin besteht die Bildung von Antikörpern anzuregen ist dies die wesentliche Herausforderung. Die Hülle des HIV ist darüber hinaus sehr flexibel und verändert seine Form während es an die T-Zellen bindet, was es den Antikörpern erschwert sich an das Virus zu heften und den Prozess zu stoppen. Die vergangenen 25 Jahre Forschung haben jedoch mehrere Hinweise für die Lösung dieser Probleme und die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegen HIV gegeben. Einer dieser Hinweise stützt sich auf die Tatsache, dass es Regionen des Virus gibt, die stabil sind und dazu neigen nicht zu mutieren.

Der Beweis, dass menschliche Antikörper HIV in Tiermodellen neutralisieren könnenANCHOR , die Tatsache, dass einige Menschen Immunreaktionen haben, die in der Lage sind den Virus über Jahre hinweg zu kontrollieren, ohne an AIDS zu erkranken und der Nachweis, dass einige Impfstoffe bei Makaken vor SIV schützenANCHOR sind Indikatoren dafür, dass es möglich ist einen wirksamen Impfstoff zu entwickeln. 

Strategien der Impfstoffentwicklung

Lebendimpfstoff aus abgeschwächten Viren
Auf der Suche nach einem wirksamen HIV Impfstoff sind viele Strategien untersucht worden. Eine Herangehensweise bestand darin einen abgeschwächten Lebendvirus zu entwickeln. Dies beinhaltete die Verwendung von speziellen Formen des lebenden Virus, die so verändert worden waren, dass sie nicht mehr in der Lage waren die Krankheit auszulösen. Die Veränderung geschah entweder durch die Mutation bestimmter Stellen der RNS oder auf andere Weise. Diese Art Impfstoff bietet eine bessere Simulation der natürlich vorkommenden HIV Infektion als ein Impfstoff der auf inaktivierten Viren basiert, und generiert gute Immunreaktionen. Abgeschwächte SIV Impfstoffe hatten in Belastungsstudien gemischten Erfolg darin Makaken vor der Krankheit zu schützen. In den Studien wurden die geimpften Makaken mit SIV konfrontiert. In einigen Studien waren die Tiere erfolgreich geschütztANCHOR, aber in anderen nichtANCHOR. Unglücklicherweise lösten die lebend attenuierten SIV Impfstoffe selbst AIDS aus, als man sie an Makaken im Säuglingsalter verabreichte und Langezeit-Studien zeigten, dass der lebende Impfstoff auch bei den erwachsenen Makaken nach längerer Zeit manchmal AIDS verursachteANCHOR, was diese Strategie für menschliche Versuchsreihen unbrauchbar machte. So enttäuschend dies war, lieferte die Strategie doch weitere Hinweise dafür, dass es möglich ist eine Immunantwort zu stimulieren, die in eine SIV/HIV Infektion verhindern kann.

Krystallographisches Röntgenbild das den neutralisierenden Antikörper b12 (grüne Schleife) in Kontakt mit einem für Impfstoffentwickler kritischen Zielobjekt (gelb), dem HIV-1 gp120 (rot) zeigt.© NIH

Virale Hüllproteine
Da die Lebendimpfstoffe aus abgeschwächten Viren wenig erfolgsversprechend erscheinen, untersuchte man eine Reihe anderer Impfstoff TechnikenANCHOR. Die klassische Strategie der Impfstoffentwicklung ist es eine inaktivierte Form des Virus oder einen Teil des Virus, wie die Proteine der Virushülle, zu verwendenden um eine humorale Immunantwort zu induzieren. Dies regt die Produktion von Antikörpern an, die den Virus erkennen und den ihn im Falle einer Infektion daran hindern können, sich im Körper fest zu setzen. Das äußere Hüllprotein des Virus, gp120, war ein naheliegendes Ziel und man entwickelte eine gereinigte Version, die man als Impfstoff verwenden kann. AIDSVAX, eine früher Teilpartikelimpfstoff (Spaltvakzin) aus einem gp120 Partikel, war bei Schimpansen bereits in der Lage eine gering dosierte Infektionen mit der untypischen HIV-1 IIIB Viruslinie, die an den CXCR4 Rezeptor bindet, zu verhindern und ging in die klinische humane Versuchsphase. Unglücklicherweise konnte AIDSVAX die Versuchspersonen der klinischen Studie nicht schützenANCHOR, ein Fehler, der bereits durch das vorherige Versagen einer pathogenen SIV Viruslinie, die an CCR5 bindet und Makaken nicht schützen konnte, hätte vorhergesehen werden können. Die Bemühungen einen inaktivierten Teilpartikelimpfstoff (Spaltvakzin) zu entwickeln, der auf einer Untereinheit des Virus basiert, dauern an. Auch wenn die Ergebnisse der an CCR4 bindenden SIV Viruslinie höchst enttäuschend waren, die bestenfalls einen teilweisen Schutz gegen homologe SIV Viruslinien gewährleistetenANCHOR.

DNA Impfstoffe
Darüber hinaus sind lebend rekombinante, oder DNS-Impfstoffe entwickelt worden. Hierbei wird ein anderer Virus eingesetzt um Gene von HIV oder SIV in die Zellen zu schleusen. Die Infektion in diesen Zellen kann dann vom Immunsystem 'erkannt' werden, was wiederum zu einer Immunantwort führt. Im Gegensatz zu einer humoralen Immunantwort, die von inaktivierten Teilpartikelimpfstoffen stimuliert wird, stimulieren lebend rekombinante Impfstoffe zytotoxische T-Zellen, eine Art Lymphozyten, denen der CD4 Rezeptor, den HIV verwendet um an die Zelle anzudocken und in sie einzudringen, fehlt. So kann die Zelle nicht von HIV infiziert werdenANCHOR. Die normale Rolle dieser Zellen im Körper ist es, eine Virusinfektion zu bekämpfen und Zellen, die vom Virus befallen sind, zu zerstören bevor sie sich teilen. Es gibt gute Beweise dafür, dass es diese Zellen sind, die HIV in den frühen Stadien der Infektion in Schach halten und die Entwicklung von AIDS oft für viele Jahre verhindern. Tierversuche an Makaken Affen zeigten, dass die Fähigkeit von Impfstoffen die Bildung von zytotoxischen T-Zellen an zu regen einen Einfluss auf die Ausbreitung der Infektion hat und die Viruslast reduziert. Zytotoxische T-Zellen greifen nur Zellen an, die das Virus tragen, daher verhindern sie die Infektion nicht, aber sie reduzieren die Auswirkung des Virus auf das Immunsystem. Eine so entstehende geringere Viruslast kann die Weitergabe des Virus verhindern, und so die Verbreitung der Krankheit reduzieren.

Die MRK-Ad5 Impfstoff-Studien STEP und Phambili

Der MRK-Ad5 Impfstoff wurde als vielversprechender Fortschritt in der Impfstoffentwicklung betrachtet und seine Weiterentwicklung wurde aufmerksam beobachtet. Nachdem der Entwicklungsprozess die nicht-tierischen Experimente, die Tierversuche und die frühen klinischen Tests durchlaufen hatte, wurde der Impfstoff im Jahr 2007 aus Phase IIb der klinischen Studien zurück gezogenANCHOR.

Der MRK-Ad5 Impfstoff bestand aus 3 HIV Genen, die mit Hilfe eines gewöhnlichen Grippevirus, eines Adenovirus, als Vektor in den Körper transportiert wurden. Man hegte die Hoffnung, dass diese drei Schlüssel Gene von HIV, die Impfstoffdesigner in den Grippevirus eingebaut hatten, für eine Immunität gegenüber HIV ausreichen würden. Die T-Zellen sollten befähigt werden Zellen, die den Virus enthalten zu erkennen und zu eliminieren, ohne dass die HIV-Gene oder der Adenovirus, in den diese eingebaut waren, eine Krankheit verursachen.

Obwohl der Impfstoff die Produktion schützender Antikörper nicht stimulierte, regte er in den Tierversuchen in großem Ausmaß die Bildung zytotoxischer T-Zellen an. Daher hoffte man, dass er die Viruslast in Personen, die sich mit HIV infizierten reduzieren würde und vielleicht sogar die Infektionsrate senken würde. Der zweite Durchgang der Phase II Tests war für eine Überprüfung der Wirksamkeit des Impfstoffes designt. Es fanden zwei getrennte Versuchsreihen statt: die eine in Amerika und Australien wurde unter dem Namen STEP bekannt, während die zweite südafrikanische Versuchsreihe 'Phambili' genannt wurde.

Die erste Analyse der STEP Studie zeigte, dass sich von den 741 Teilnehmern, die eine einzige Dosis des Impfstoffes erhalten hatten, 24 mit HIV infizierten. Im Vergleich dazu steckten sich von den 762 Teilnehmern, die einen Placebo erhalten hatten, 21 mit HIV an. Obwohl dieses Ergebnis statistisch nicht signifikant war, wurden weitere Analysen durchgeführt und bei einer bestimmten Gruppe männlicher freiwilliger Teilnehmer wurde ein erhöhtes Risiko der Infektion festgestellt.

Männliche, freiwillige Teilnehmer, die bereits vor der Impfung eine starke Immunität gegenüber dem Adenovirus-5 hatten, schienen sich mit höherer Wahrscheinlichkeit mit HIV zu infizieren, wenn sie den Impfstoff erhalten hatten (21 der 392 Männer, die ein hohes Maß an Antikörpern des Adenovirus hatten, 9 der 386 Versuchspersonen in der Kontrollgruppe). Da ähnliche Impfstoffe, die andere Adenoviren einsetzen momentan im Entwicklungsstadium sindANCHOR, ist es wichtig die Problematik und die Nachteile des MRK-Ad5 Impfstoffes zu verstehen.

Eine spätere Analyse der beiden Versuchsreihen legte nahe, dass der Impfstoff das Risiko einer Infektion um 41% erhöht. Jedoch haben einige Wissenschaftler das Ausmaß des Effekts in Frage gestellt, da die Analyse HIV Infektionen miteinschloss, die erst auftraten nachdem die Gruppenzuweisung offengelegt war. Dies warf die Möglichkeit auf, dass diejenigen, die erfahren hatten, dass sie den echten Impfstoff erhalten hatten, sich mit einer höheren Wahrscheinlichkeit riskanterem sexuellen Verhalten hingabenANCHOR.

Der ARK-Ad5 Impfstoff wurde vollständig an nicht-menschlichen Primaten entwickelt und an ihnen ausgiebig beforscht bevor die Humanversuche begannen. Makaken Affen erhielten einen Impfstoff, der dem MRK-Ad5 ähnelte und mit SIV 89.6p infiziert, einem Hybriden von SIV, der genetisch so manipuliert ist, dass er Gene von HIV enthält. Während die Affen, die den Impfstoff erhielten nicht gegen eine Infektion mit SIV geschützt waren trugen sie dennoch eine geringere Viruslast als diejenigen, die nicht geimpft waren und entwickelten kein AIDS.

Die Entscheidung mit MRK-Ad5 in die klinische Versuchsphase zu gehen wurde seinerzeit von Wissenschaftlern kritisiert, die Bedenken zur Zuverlässigkeit von SHIV 89.6p als ein Model für die HIV Infektion, hatten, da die Art und Weise wie es die Zellen des Immunsystems befällt von derjenigen abweicht, die bei HIV beobachtet wirdANCHOR. Der wichtigste Aspekt war, dass MRK-Ad5 bei Makaken Affen, die mit SIVMAC239 konfrontiert wurden, weder die Infektion verhindern konnte noch den Krankheitsverlauf beeinflusste. Bei diesem Virus handelt es sich um eine bestimmte Virus Line von SIV, die an CCR5 bindet und deren Infektionsverlauf ziemlich genau dem entspricht, den man bei der Mehrheit der HIV Fälle beobachten kannANCHOR,ANCHOR.

Der Weg in die Zukunft

Heute wird innerhalb des gesamten Impfstoff-Forschungszweiges für HIV anerkannt, dass die Hürde für den Beginn humaner klinischer Studien zu niedrig angesetzt worden war. Die Gründe hierfür umfassen sowohl die Tatsache, dass die Forschung einem verständlichem Druck ausgesetzt war Impfstoffkandidaten in die klinische Phase zu bekommen als auch die enttäuschenden Ergebnisse der Versuche die man mit stringenten SIV Stämmen durchgeführt hatte. Abgesehen von einer Reihe von EmpfehlungenANCHOR,ANCHOR,ANCHOR gibt es eine allgemeine Vereinbarung, dass ein Impfstoffkandidat vor Eintritt in die klinische Versuchsphase die folgenden Punkte erfüllen soll:

– Bewiesene Wirksamkeit gegen stringente Testvirenstämme wie SIVMAC239 und SIVMAC251
– Bewiesene Wirksamkeit in sowohl homologen als auch nicht-homologen SIV Tests
– Bewiesene Wirksamkeit in sowohl homologen als auch nicht-homologen SIV Tests
– Wirksame Abwehr der Infektion des Schleimhautgewebes im frühen Stadium
– Induktion einer Immunantwort, sowohl durch Antikörper als auch durch T-Zellen

Es besteht immer noch ein dringender Bedarf für neue Behandlungsmethoden um HIV unter Kontrolle zu bringen und es liegt auf der Hand, dass mehr Grundlagenforschung stattfinden muss. Eine Strategie, die in der letzten Dekade intensiv beforscht worden ist, ist das Prime/Boost-Impfschema. Hierbei handelt es sich um eine Immunisierung mit einem DNS Impfstoff, der mit einigen Monate Abstand eine Boost Immunisierung mit einem inaktivierten Teilpartikelimpfstoff, folgt. Das Ziel ist eine stärkere Immunantwort zu stimulieren, die sowohl das Antikörper- als auch das T-Zellen Abwehrsystem anregt.


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