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Amyotrophe Lateralsklerose, ALS (Motoneuron-Krankheit)

In Deutschland leiden 6000 Personen an der Motoneuron-Krankheit Bzw. Amyotropher Lateralsklerose (ALS ), die in den USA auch als Lou-Gehrig-Syndrom bekannt ist (nach einem legendären Baseballspieler der 1930er Jahre). Jede Woche erkranken daran zwei Personen im Vereinigten Königreich und die meisten von Ihnen leben nur noch 2-5 Jahre. Es greift die Motoneuronen (Nervenzellen) an, die Bewegungen steuern. Es gibt mehrere Formen der Krankheit und obwohl die Ursachen unbekannt sind, wurden seit 1992 verschiedene Arten ermittelt, auf die Motoneuronen angegriffen werden können. Diese wurden an Ratten und Mäusen studiertANCHOR ANCHOR.

Genetik

Ungefähr 10% der ALS-Fälle sind erblich bedingt und Forscher haben ein Duzend unterschiedlicher Gene identifiziert, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werdenANCHOR. Viele dieser Gene wurden anhand von Studien an Tieren identifiziert.

Mäuse-Linien mit einer genetisch vererbten Form der Krankheit, die entweder natürlich auftritt oder genetisch manipuliert, haben unser Verständnis der Krankheit verbessert und das Testen potentieller Therapien ermöglicht. Im Jahr 2002 haben Wissenschaftler Transgen-Ratten mit ALS gezüchtet, die ein abnormales menschliches Gen für ein Enzym, das Superoxid-Dismutase (SOD1) heißt, in sich tragenANCHOR. Das fehlerhafte SOD1, das durch eine Reihe verschiedener genetischer Mutationen verursacht wird, ist der Ursprung eines Fünftels der vererbten ALS-Fälle.

Die SOD1 Mutation betrifft Astrozyten, spezialisierte nicht-neuronale Gehirnzellen, die dann Schaden an zuvor gesunden motorischen Nerven in ihrer unmittelbaren Umgebung, anrichtenANCHOR. Die mutierten Enzyme wandern zu den Kraftwerken (Mitochondrien) der Rückenmarksnerven und zerstören diese von innenANCHOR. SSOD1-Mäuse sind heute ein standardmäßiges experimentelles-Modell für ALS und die meisten Behandlungsmethoden werden zuerst an diesen Mäusen getestet bevor sie in die klinischen Tests gehen.

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Zebrafische sind in der Lage Motoneuronen zu regenerien und sind nutzbringend für das genetische Screening
Quelle: Understanding Animal Research

Wissenschaftler haben auch ein Modell der Motoneuron-Krankheit in Zebrafischen entwickelt. Diese sind besonders interessant, weil sie, anders als Menschen, die Fähigkeit besitzen Neuronen zu regenerieren. Im Jahr 2013 haben Forscher heraus gefunden, dass die Regeneration der Neuronen bei Zebrafischen von dem Hormon Dopamin abhängtANCHOR. Die durchsichtigen Embryos der Zebrafische bieten die Gelegenheit die Entwicklung der Neuronen unter dem Mikroskop zu beobachten.

Genetisches Screening von Zebrafischen führte 2012 zu der Entdeckung eines Gens, EPHA4, das die Auswirkungen von ALS beeinflusstANCHOR. Indem sie die Aktivität von EPHA4 stoppten oder verlangsamten, veranlassten die Forscher Zebrafische und Nager mit ALS dazu länger zu leben. Die Forscher haben ebenso zwei Menschen, die ALS-Patienten waren, entdeckt, die Mutationen in ihrem EPHA4 Gen hatten und die länger als erwartet mit ALS überlebtenANCHOR. Während es die durch die Krankheit entstandenen Schäden bei Säugetieren zwar nicht zu revidieren scheint, sieht es jedoch so aus, als ob es die Geschwindigkeit des Verfalls bremst, was es zu einem interessanten therapeutischen Ziel macht.

Im Jahr 2003 wurde gezeigt, dass Mutationen in einem Gen, das ein Protein kodiert, das als Dynein bekannt ist, ALS-ähnliche Symptome bei Mäusen hervorrufen können. Dynein ist dafür verantwortlich verschiedene große Objekte durch den intrazellulären Raum zu transportieren und könnte dazu beitragen die molekulare Grundlage von ALS zu erklärenANCHOR. Ebenfalls 2003 wurde entdeckt, dass eine genetische Linie der ALS-Mäuse, die man mnd2 nennt, eine Mutation in einem Gen hat, das ein Enzym namens OmiaANCHORkodiert und genau das könnte einen Hinweis für einige Formen der menschlichen Krankheit liefern.

Ein Weg, auf dem motorische Neuronen geschädigt und zerstört werden können wurde während der Studie einer neuen genetischen Linie von Mäusen, die das Gen (NF-H) tragen, das die Nervenzelle dazu veranlasst zu viele Filamente zu produzierenANCHOR. Viele der ALS-Patienten tragen ein ähnliches NF-H Gen. Die Mäuse zeigen charakteristische Eigenschaften von ALS, und es wird vermutet, dass die überschüssigen Filamente ALS verursachen, indem sie riesige Mengen an Nährstoffen konsumieren, die benötigt werden um die Nervenzelle am Leben zu halten. Diese Maus-Linien stellen deshalb ein ausgezeichnetes Modell dieser Krankheit dar.

Wachstumsfaktoren

Ein Gen für einen Wachstumsfaktor, der VEGF genannt wirrd, schützt bei Menschen gegen ALS und wenn es mutiert führt das zu einem erhöhten Risiko ALS zu entwickeln. VEGF konnte Mäuse mit geschädigten Motoneuronen schützenANCHOR und die Unterdrückung von VEGF führte bei Mäusen zu einer gesundheitlichen Schädigung, die der von Menschen mit ALS sehr ähnlich warANCHOR.

Im Jahr 2004 züchteten Wissenschaftler eine Maus mit einer Form von ALS, die man spinobulbäre Muskelatrophie nenntANCHOR. Die Maus hatte abnormale Androgen-Rezeptoren, die das VEGF behinderten, was die Rolle dieses Wachstumsfaktors für die Krankheit bestätigte. Kurz danach, konnte gezeigt werden, dass eine einzige Injektion eines Virus, der ein Gen für VEGF trug den Beginn der Krankheit verzögerte und ihren Fortschritt bei Mäusen verlangsamte. Sie verlängerte ebenfalls deren Überlebensdauer ohne jegliche erkennbare negativen NebenwirkungenANCHOR.

Im Jahr 2013 wurden menschliche Stammzellen in Ratten mit ALS injiziert um VEGF und GDNF, einen weiteren Wachstumsfaktor, abzusondern, was den Fortschritt der Krankheit verlangsamte und die Lebenserwartung vergrößerteANCHOR. Die Zellen überlebten nur 9 Wochen und es wurden keine neuen Neuronen gebildet, sondern sie wurden speziell dafür eingesetzt diese Wachstumsfaktoren abzugeben.

Inhibitoren einer Enzymgruppe, die Caspasen genannt wird, haben das Leben von Mäusen mit ALS verlängertANCHOR. Es gibt 14 verschiedene Caspasen und sie spielen beim programmierten Zelltod eine Schlüsselrolle. Während das blockieren aller Caspasen unerwünschte Auswirkungen haben könnte, verlängerte das Blockieren der Funktionsfähigkeit einer bestimmten Caspase die Überlebensdauer von ALS-Mäusen von durchschnittlich 25 auf 35 TageANCHOR. Die Behandlung mit anderen Enzymen, die Katalasen genannt werden, hat die Lebenserwartung von ALS-Mäusen ebenfalls verlängertANCHOR.

Medikamentöse Behandlung

Der Arzneistoff Riluzol ist gegenwärtig die einzige bekannte Therapie gegen ALS. Obwohl es bekannt ist, dass es Neurotransmitter beeinflusst, ist der präzise Mechanismus noch nicht vollständig entschlüsselt. Seine neuroprotektiven Eigenschaften wurden zuerst an Nagetieren getestetANCHOR.

Ungefähr 20% der erblichen Fälle von ALS werden durch eine Mutation verursacht, die die Hitzeschock Reaktion stört, ein Mechanismus der Zellen vor Stress schützt. Ein Wirkstoff, der Arimoclomol heißt, verbessert die Muskelfunktion bei Mäusen, die diese Mutation in sich tragen und verlängert deren LebensdauerANCHOR. Dieses Medikament ist momentan in Phase II/III der klinischen Erprobung, die im Dezember 2013 für ALS-Patienten mit der SOD1 Mutation abgeschlossen sein sollANCHOR.

Ein anderer Wirkstoff, als Ozanezumab bekannt, ist zurzeit in Phase II der klinischen Versuche. Dieser zielt auf Nogo-A, ein Protein, das die Regeneration von Nervenzellen blockiert, ab. Forscher hatten zuvor herausgefunden, dass Mausmodelle und Menschen mit ALS in ihren Muskeln ein erhöhtes Niveau von Nogo-A hatten und dass der Nogo-A Gehalt mit der Schwere der Krankheit korreliertANCHOR.

Entzündungen sind ein beträchtliches Problem bei ALS, genauso wie bei der Alzheimer-Krankheit, Parkinson und Multipler Sklerose. Die Forschung an SOD1 Maus-Modellen hat gezeigt, dass die Zellen des Immunsystems auf den Fortschritt der Krankheit Einfluss haben. Ein neuer Wirkstoff, NP001, der das Verhalten der Makrophagen verändert um die Entzündungen im Gehirn zu reduzieren hat bereits Phase II der klinischen Studien durchlaufen, was zeigt, dass er sicher und gut verträglich ist. Ende 2013 wird er Phase III der klinischen Tests absolviert habenANCHOR.

Stammzellentherapie

Die menschlichen Nabel-Stammzellen, die man im Anschluss an die Geburt aus der Nabelschnur entnimmt, migrieren zu geschädigten Arealen des Gehirns und des Rückenmarks von ALS-MäusenANCHOR. Nachdem man menschliche embryonale Urkeimzellen in die Flüssigkeit, die das Rückenmark von 15 behinderten Ratten umgibt, injizierte verbesserte sich die Kontrolle der Tiere über ihre Hinterläufe, allerdings nicht auf die Weise, wie es die Wissenschaftler erwartet hatten. Die implantierten menschlichen Zellen produzierten zwei wichtige Moleküle: eines das das Überleben der Nervenzellen verbesserte und eines, das es den Nervenzellen ermöglichte miteinander in Kontakt zu bleiben. Die eigenen Nervenzellen der Ratten waren bei den Tieren gesünder, die menschliche Zellen bekommen hatten. Die meisten der injizierten Zellen migrierten in das Rückenmark und entwickelten sich zu Astrozyten und sogar zu Motoneuronen. Allerdings wurden nur circa vier Zellen pro Tier zu motorischen Neuronen, deren Axone sich vom Rückenmark aus ausdehnen bis sie einen Muskel erreichen, den sie innervieren und steuernANCHOR.


Quellen

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