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Die Parkinsonsche Krankheit

Weltweit gibt es ungefähr 6 Millionen Menschen mit der Parkinsonschen KrankheitANCHOR, wobei die Schätzwerte zwischen 5 und 10 Millionen schwanken. Zu den Symptomen gehören Muskelzittern, Muskelstarre, Gleichgewichtsstörungen und verlangsamte Bewegungen. Es ist bekannt, dass Parkinson durch den Zelltod von Gehirnzellen die einen bestimmten Neurotransmitter produzieren, der als Dopamin bekannt ist, verursacht wird. Diese Zellen befinden sich in einer Gehirnregion namens Substantia Nigra. Das Fehlen von Dopamin wirkt sich auf die Steuerung von Nerven aus, die für die Bewegungen verantwortlich sind. Die Symptome treten erst dann auf, wenn 70% dieser Zellen zerstört sind, was eine schnelle Intervention äußerst wichtig macht. Ein sehr großer Teil unseres Wissens über die Parkinsonsche Krankheit stammt aus tierischen Modellen dieser Krankheit, meistens von Mäusen.

Dopamin und Levodopa
Umweltfaktoren
Genetische Faktoren
Tiefe Hirnstimulation
Medikamentöse und ernährungsbezogene Ansätze
Stammzellenforschung
Gentherapie
Quellen

Dopamin und Levodopa

Die Entdeckung der Rolle die Dopamin im Gehirn bei der Bewegungssteuerung spielt und seine Verbindung zur  Parkinsonschen Krankheit war eine Arbeit, die einen Nobelpreisgewann. Arvid Carlsson studierte Kaninchen, die ein Medikament erhalten hatten, das Dopamin in ihren Gehirnen unwirksam machte. Er hatte gehofft, dass er Auswirkungen davon an ihren Bewegungen sehen würde, und tatsächlich zeigten die Kaninchen eine starke BenommenheitANCHOR. Die Bewegungsfähigkeit der Kaninchen konnte durch eine Injektion mit Levodopa (oder L-Dopa) wieder hergestellt werden. Levodopa ist ein chemischer Vorläufer von Dopamin und wird im Gehirn zu Dopamin umgewandeltANCHOR.

Nachdem spätere Studien von CarlssonANCHOR und anderen enthüllt hatten, dass Dopamin-Mangel die Ursache für die Parkinsonsche Krankheit ist, gelang es Wissenschaftlern Patienten mit Levodopa zu behandeln, genauso wie sie es zuvor mit den Kaninchen getan hatten.

Obwohl Levodopa einigen Betroffenen hilft, wird seine Wirkung mit der Zeit schwächer. Forschungsarbeiten an Ratten konnten den Grund dafür zeigen: das Dopamin setzt die Responsivität der neuronalen Verbindungsstellen (Synapsen) herab, wodurch diese einige Signale nicht mehr weiterleiten können. Im Jahr 2002 zeigten Studien, warum das so ist: Der Verlust von Dopamin verursacht eine Umstrukturierung bestimmter Gehirnregionen und das Gehirn verliert seine Fähigkeit zur Weiterleitung einiger Signale. Diese Veränderungen sind nicht reversibel was diese Krankheit schwer behandelbar macht und den Schwerpunkt auf die Prävention verlagertANCHOR.

Ein weiterer Weg den Dopamin-Gehalt zu erhöhen besteht daraus Medikamente zu nehmen, die als Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) bekannt sind. Im Moment stehen zwei Mao-Hemmer zur Verfügung: Selegilin und Rasagilin. Sie können bei milden, frühen Fällen der Parkinsonschen Krankheit für sich allein eingesetzt werden und verzögern die Notwendigkeit L-DOPA zu nehmenANCHOR, oder können in Kombination mit L-DOPA genommen werden um die Symptombelastung zu reduzieren und die Entwicklung der Dopamin Resistenz zu verlangsamenANCHOR. Selegilin war der erste MAO-Hemmer, der auf diese Weise eingesetzt wurde, bei einem Versuch einige der neurotoxischen Nebeneffekte von Selegilin zu umgehen jedoch entwickelten Wissenschaftler das RasagilinANCHOR. Es wurde gezeigt, dass Rasagilin bei Ratten den Dopamin Spiegel erhöhtANCHOR ANCHOR.

Das folgende Video zeigt, wie die Auswirkungen von dopaminergen Medikamenten in Studien an Seidenäffchen untersucht werden:

Umweltfaktoren

Die Symptome der Parkinsonschen Krankheit können durch drei Chemikalien hervorgerufen werden: Oxidopamine (6-OHDA), Rotenon (ein natürliches Pestizid, das aus Wurzelgemüße extrahiert wird) und MPTP, ein verbreiteter verunreinigender Stoff in Straßen-Drogen. Sie alle führen zu einer Überproduktion von Stickstoffmonoxid, einer natürlich vorkommenden Chemikalie, die in größeren Mengen jedoch schädlich ist. Genetisch modifizierte Mäuse, die Stickstoffmonoxid nicht produzieren können sind resistent gegenüber den Auswirkungen von MPTPANCHOR. Deshalb könnte die Blockade der Stickstoffmonoxid Produktion in den Gehirnen von Menschen, die anfällig für Parkinson sind die Krankheit verhindern oder ihren Fortschritt verlangsamen.

Die Auswirkungen von MPTP wurden entdeckt nachdem mehrere Drogenabhängige anscheinend an der Parkinsonschen Krankheit erkrankten. Man konnte den Ursprung des MPTP zurückverfolgen auf eine Verunreinigung in MPPP, einer synthetischen, opiumähnlichen Droge. Man fand heraus, dass das MPTP die Substantia Nigra und Dopamin produzierende Neurone zerstört. MPTP wird seitdem dazu eingesetzt Tiermodelle für die Parkinsonsche Krankheit zu entwickeln, insbesondere an Mäusen und Seidenäffchen.

An Ratten entdeckte man erstmals, dass Rotenon, ein hochwirksames Pestizid, die Parkinsonsche Krankheit verursachtANCHOR. In dieser Studie wurde den Ratten über 5 Wochen hinweg Rotenon injiziert und danach schienen sie ein brauchbares Modell der Parkinsonschen Krankheit zu sein. Weiterführende Studien an Ratten und Zell-Kulturen zeigten, dass ein längerer Kontakt mit Rotenon ebenfalls Parkinson auslösen konnteANCHOR ANCHOR ANCHOR. Im Jahr 2011 zeigte darüber hinaus eine Gesundheitsstudie, dass es bei Landarbeitern einen Zusammenhang zwischen der Parkinsonschen Krankheit und dem Einsatz von Rotenon gibtANCHOR.

Genetische Faktoren

Obwohl die meisten Parkinson Fällen vermutlich einer Kombination aus Genen und Umwelteinflüssen zu zuschreiben sind, ist ein kleiner Teil der Krankheitsfälle beim Menschen im Wesentlichen genetisch bedingt. Mäuse können genetisch so programmiert werden, dass sie sowohl die Symptome simulieren als auch die Veränderungen im Gehirn, die man bei der Parkinsonschen Krankheit findetANCHOR ANCHOR.

Mutationen des Proteins LRRK2 sind der am häufigsten vorkommende Grund für erbliche Parkinsonsche Krankheit. Obwohl es für nur 2% aller Parkinson Fälle in den westlichen Ländern verantwortlich ist, steigt die Zahl auf 20% bei aschkenasischen Juden Bzw. auf 40% bei Populationen mit dem Erbgut nordafrikanischer Berber anANCHOR ANCHOR. Mutierte Formen des LRRK2 blockieren die Entsorgung von alten, beschädigten Proteinen, die sich in den Nervenzellen verklumpen und dort weiteren Schaden anrichten.

Eine Studie hat eine wichtige Verbindung zwischen den zwei anderen erblichen Formen der Krankheit hergestellt, bei denen entweder das Gen für das Enzym Parkin oder das Gen für das Protein α-Synuklein (αS) mutiert ist. Heute wissen wir, dass beide Proteine mit einem dritten Protein namens Synphilin interagieren und die Mutationen genau diese Interaktion stören. Lewy-Körperchen, von denen man denkt, dass sie die Parkinsonsche Krankheit verursachen und die man in den Gehirnen von Patienten findet enthalten Parkin, αS und Synphilin. Mit Hilfe von genetischem Engineering hoffen Forscher die Bildung von Lewy-Körperchen zu reduzierenANCHOR. β-Synuklein hemmt bei Mäusen das αS und könnte auch Patienten zukünftig verabreicht werden um die Parkinsonsche Krankheit zu verhindern oder abzumildernANCHOR.

Tiefe Hirnstimulation

Studien mit Affen haben dazu geführt, dass wir den gesamten neuronalen Schaltkreis verstehen, der in der Parkinsonschen Krankheit des Menschen involviert ist. Ein Teil des Problems bei der Parkinsonschen Krankheit  besteht darin, dass der Verlust von Dopamin den Output der Basalganglien zum Stocken bringt. Die Basalganglien sind ein komplexes neuronales System aus interagierenden Hirnstrukturen, von denen einige ohne Dopamin nicht mehr modulierbar sind und durch ihre erhöhte Aktivität andere Strukturen blockieren. Das Ausschalten eines bestimmten Teils der Basalganglien, der subthalamischer Nukleus heißt, kann diese Blockade verhindern. Dies wird bewerkstelligt indem man diese Gehirnregion mit winzigen Mengen elektrischen Stroms stimuliert. Ein Gehirnschrittmacher, Bzw. tiefe Hirnstimulation des subthalamischen Nucleus, behob die Symptome und verbesserte die Bewegungsabläufe von Affen mit Parkinsonscher KrankheitANCHOR.

Dieses Vorgehen hat sich auch bei menschlichen Patienten als wirksam erwiesenANCHOR und wurde im Jahr 2002 von der US amerikanischen Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln zugelassen. Der Nutzen ist oft sofort sichtbar und ziemlich drastisch. Bei weltweit über 80 000 PatientenANCHOR kam die tiefe Hirnstimulation bisher zum Einsatz, wird aber nur bei Patienten eingesetzt, deren Symptome nicht medikamentös unter Kontrolle zu bekommen sind. In dem Video auf der rechten Seite demonstriert Mike Robbins wie die tiefe Hirnstimulation ihm hilft seine Parkinson Symptome in Griff zu bekommen.

 
Man hofft, dass diese Behandlungsmethode auf noch mehr Patienten ausgedehnt werden kann, indem man den Eingriff weniger invasiv macht. Aktuelle Forschung an Mäusen und Ratten hat gezeigt, dass die Auswirkungen der tiefen Hirnstimulation durch die Stimulation von Nervensträngen im Rückenmark ebenfalls hervorgerufen werden könnenANCHOR. Diese Technik, die unter dem Namen Rückenmarkstimulation bekannt ist, wurde erstmals an zwei verschiedenen Modellen der Parkinsonschen Krankheit demonstriert: einer genetisch modifizierten Maus und einem chemisch induzierten Ratten-Modell. Beide zeigten deutliche Verbesserungen durch die Rückenmarkstimulation. Dies wurde seit dem bei 18 Parkinson-Patienten getestet, die ebenfalls Besserung der motorischen Symptome, dem Gang und der Haltung zeigtenANCHOR ANCHOR ANCHOR ANCHOR.

Es gibt sogar Hoffnung, dass eine Operation vollständig vermieden werden kann. Die Forschungsarbeiten an Ratten legen nahe, dass die Neuronen, die durch die tiefe Hirnstimulation aktiviert werden, nahe an der Oberfläche des Gehirns lokalisiert sind, anstatt an der subcortikalen Stelle, die mit der Elektrode stimuliert wirdANCHOR. Das bedeutet, dass diese Neuronen von einer transcranialen Magnetstimulation oder einer ähnlichen Technik erreicht werden könnten, bei der ein elektrisches Feld im Gehirn erzeugt wird indem man ein magnetisches Feld von außen an die Kopfhaut anlegt.

Medikamentöse und ernährungsbezogene Ansätze

Epidemiologische Studien der Bevölkerung legen nahe, dass der Konsum von Coffein das Risiko an der Parkinsonschen Krankheit zu erkranken reduziertANCHOR ANCHOR. Dieser Effekt wurde in einer Studie mit MPTP Maus Modellen der Parkinsonschen Krankheit weiter untersucht. Sie zeigte ebenfalls, dass Coffein die Symptome reduziert und dass der Effekt durch das Blockieren der A2A Adenosin Rezeptoren funktioniertANCHOR. Es gibt jetzt eine Reihe von A2A Adenosin Antagonisten, die sich in der klinischen Versuchsphase befinden und einer davon, als Istradefyllin bekannt, wurde in Japan bereits für die Behandlung von Parkinson zugelassenANCHOR. Darüber hinaus, zeigte eine klinische Versuchsreihe mit über 60 Patienten, dass eine Coffein Pille, vergleichbar mit 3 Tassen Kaffee täglich, über einen Zeitraum von 6 Wochen eingenommen, das Zittern und die Bewegungseinschränkungen verbessertANCHOR.

Die Forschung an Mäusen legte nahe, dass eine Ernährung, der Folsäure /Vitamin B fehlt das Risiko für die Parkinsonsche Krankheit erhöht. Die Forscher empfahlen Patienten eine Nahrungsergänzung mit 400 μg Folsäure täglichANCHOR. Ein Medikament gegen Epilepsie, das D-Beta-HB, stellt gestörte Gehirnfunktionen bei Parkinson-Mäusen wieder her und könnte daher auch bei Menschen eine schützende Wirkung habenANCHOR.

Ein modifiziertes Tetracyclin Antibiotikum das Minocyclin heißt scheint den Gehirnzelltod, der dem der Parkinsonschen Krankheit ähnelt, bei Mäusen, die mit MPTP behandelt wurden zu verhindern. Das Antibiotikum erreichte das Gehirn jedoch nicht richtig und die Mäuse benötigten deshalb eine sehr hohe DosierungANCHOR. Frühe klinische Versuchsreihen zeigten, dass das Medikament keine schädlichen Nebenwirkungen hat. Es sind jedoch weitere, größer angelegte Versuche notwendig um zu bestimmen, ob dieses Mittel wirklich ein wirksamer Schutz für die Nervenzellen istANCHOR.

Stammzellenforschung

Stammzellen können zu unterschiedlichen Zelltypen heranreifen und man hofft, dass sie dazu verwendet werden können die verlorenen, Dopamin produzierenden Zellen bei Parkinson Patienten zu ersetzen. Der größte Teil der anfänglichen Forschung zu Stammzellen konzentrierte sich auf die Verwendung embryonaler Stammzellen, da sie in Embryos am häufigsten Vorkommen. Dieser Ansatz war bei Tiermodellen der Parkinsonschen Krankheit so erfolgreich, dass sich neue Nervenzellen und Dopamin produzierende Zellen im Gehirn entwickeltenANCHOR ANCHOR ANCHOR ANCHOR ANCHOR ANCHOR. In einer Versuchsreihe, verbesserten sich die Symptome von Affen drastisch, nachdem man sie mit menschlichen embryonalen Stammzellen behandelt hatte. Einige von ihnen konnten sich zuvor nicht mehr bewegen aber konnten nach der Behandlung wieder selbstständig laufen und Nahrung zu sich nehmenANCHOR. Faszinierend ist, dass sich nur ein kleiner Teil der implantierten Zellen zu neuen Dopamin produzierenden Zellen entwickelte während andere zu Astrozyten heran reiften – Helferzellen, die andere Zellen unterstützen und die Heilung fördern.

Seit 2006 ist es Forschen möglich, bereits spezialisierte, ausgereifte Zellen (meistens Hautzellen) so zu transformieren, dass sie sich wieder wie Stammzellen verhalten. Diese induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) haben viele Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet angeregt. Ihr Vorteil gegenüber embryonalen Stammzellen besteht in der Vermeidung des ethischen Problems Stammzellen aus abgetriebenen Föten zu verwenden. Darüber hinaus können die iPS-Zellen direkt aus den Zellen des Patienten produziert werden wodurch eine völlige Übereinstimmung mit seinem genetischen Code gegeben ist. Es ist jedoch noch weiterführende Erforschung der iPS-Zellen nötig, um ihre Nachteile im Vergleich zu echten Stammzellen besser zu verstehen.

Forschung an Affen hat gezeigt, dass iPS Zellen in Gehirn implantiert werden können ohne eine Reaktion der Immunabwehr hervor zu rufen, solange die Zellen ursprünglich von dem Empfänger selbst stammenANCHOR. Die Wissenschaftler, die diese Forschung betrieben planen nun den Beginn von klinischen Versuchen mit wenigen Parkinson-Patienten im Jahr 2015ANCHOR.

Gentherapie

Gentherapie ist eine Technik um Gene in Zellen einzuschleusen um deren Funktion wieder herzustellen oder zu verbessern. Sie wird als ein vielversprechender, wenn auch diffiziler, Ansatz zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit betrachtet. Momentan arbeitet man auf diesem Gebiet an zwei Ansätzen: ANCHOR der Hauptansatz besteht darin Gene einzuschleusen, die sich auf die Aktivität von Neuronen im Gehirn auswirken, indem sie die Produktion von Dopamin oder eines anderen Neurotransmitters namens GABA (γ-Aminobuttersäure, GABA aus dem englischen gamma-Aminobutyric acid) ankurbeln. Eine alternative Vorgehensweise ist der Versuch die beschädigten Zellen zu reparieren oder zu verhindern, dass weitere Zellen beschädigt werden.

Der Ansatz, der am weitesten in seiner Entwicklung voran geschritten ist, ist die Einführung des GAD Gens, das die GABA Produktion ankurbelt. Dieses Verfahren wurde im Jahr 2002 erstmals an Ratten durchgeführtANCHOR, gefolgt von Sicherheitstests an Makaken AffenANCHOR ANCHOR, klinischen Studien der Phase 1ANCHOR und schließlich klinischen doppelt blind Studien der Phase II im Jahr 2011ANCHOR. Obwohl die Patienten in diesem Versuch laut eines standardisierten Tests für Parkinson Symptome eine Verbesserung um 23% erfuhren wurde dies als eine nur moderate Verbesserung bewertet und das Programm wurde von seinem Sponsor Neurologix nicht weiter geführtANCHOR50.

Ein alternativer Behandlungsansatz besteht darin Gene einzubauen, die die Produktion von Dopamin erhöhen. Das Hauptziel hierfür ist das Gen AADC, was dazu eingesetzt wird L-DOPA in Dopamin umzuwandeln. Diese Behandlungsmethode wurde im Jahr 2000 an Affen durchgeführtANCHOR bevor sie ein paar Jahre später in die klinische Versuchsphase ging. Dies zeigte, dass die Technik zwar sicher istANCHOR ANCHOR, aber es ebenfalls nur eine moderate Symptomverbesserung bringtANCHOR ANCHOR. Dies wurde verschiedenen Faktoren zur Last gelegt, darunter eine zu niedrige DosierungANCHOR und man nimmt Anlauf einen weiteren klinischen Versuch zu startenANCHOR.

AADC wurde ebenfalls in Kombination mit anderen Genen eingesetzt. Diese sind unter den Namen TH und GTP-CH1 bekannt und bilden zusammen die Haupt-Gene, die an der Produktion von Dopamin beteiligt sind. Tests zu dieser Behandlungsmethode erzielten bei Makaken Affen die als MPTP Modellen der Parkinsonschen Krankheit dienten, gute ErgebnisseANCHOR. Es folgte ein Versuch an 15 Patienten mit Parkinsonscher Krankheit der moderate Besserungen zur Folge hatte und keine schädlichen Nebenwirkungen hervor rief, die mit der Behandlungsmethode in Verbindung gebracht wurdenANCHOR. Wie bei der Einzelbehandlung mit AADC hoffen die Wissenschaftler die Methode für die Einschleusung des Virus ins Gehirn zu verbessern, bevor weitere Versuchsreihen starten.

Anstatt zu versuchen die Dopamin Produktion auf direktem Weg anzukurbeln, haben Wissenschaftler ebenfalls versucht die Erholung und Aufrechterhaltung der Dopamin produzierenden Zellen zu fördern indem sie die Gene NRTN oder GDNF einschleusten.

Bis jetzt gab es zwei klinische Phase II Studien für die NRTN Gentherapie, die darauf abzielt den Gehalt des Proteins Neuturin zu erhöhenANCHOR ANCHOR ANCHOR. Die erste dieser Studien erreichte ihr Ziel bis zum Ende der auf 12 Monate ausgelegten Studie nicht, aber schien einige Erfolge zu erzielen bei Patienten, bei denen die die Behandlung im Anschluss noch einige Monate weitergeführt wurdeANCHOR. Durch den Hinweis aus TierversuchenANCHOR ANCHOR, wurde der Versuch mit höherer Dosierung und verfeinerter Wirkstofffreisetzung direkt am Zielort für einen längeren Zeitraum wiederholt. Trotz dieser Veränderungen konnte der Versuch bei den Patienten keinen Nutzen erzielen, der ein statistisch signifikantes Ausmaß erreichteANCHOR. Es ist immer noch nicht klar, warum die Ergebnisse der klinischen Studien nicht mit denen der Tierversuche korrelierten, aber es scheint nicht an einer zu geringen Dosierung zu liegenANCHOR ANCHOR. Es wird vermutet, dass die Parkinsonsche Krankheit verhindert, dass das Protein Neuturin in die geschädigten Hirnregionen gelangt, ein Problem, dass bei den Tiermodellen nicht bestehtANCHOR ANCHOR ANCHOR.

Es gibt Versuche für eine Gentherapie mit GDNF, aufgrund der Symptomverbesserung bei Affen, die mit dieser Technik erzielt werden konnteANCHOR. Die Konzentration und die Verteilung von GDNF durch den Körper ähnelt jedoch der von NRTN und könnte somit mit ähnlichen Problemen konfrontiert werdenANCHOR ANCHOR..

Mai 2014


Quellen

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