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Down-Syndrom

Das Down-Syndrom ist eine genetische Mutation, die durch eine zusätzliche Kopie des Chromosoms 21 verursacht wirdANCHOR. Eine weitere übliche Bezeichnung ist Trisomie 21. Menschen mit dem Down-Syndrom leiden in der Regel unter gesundheitlichen Problemen, die von dem überzähligen Chromosom herrühren und haben auf die ein oder andere Weise Schwierigkeiten beim Lernen.

Symptome

© iStock/EVAfotographieDie Anzeichen für das Down-Syndrom sind von Geburt an offensichtlich, da es mehrere typische physikalische Charakteristiken gibt, wie zum Beispiel ein schmales Kinn und eine flache Nase. Individuen mit Down-Syndrom haben ebenfalls ein höheres Risiko Probleme mit ihren Organen, besonders dem Herzen, zu bekommen. Dies erfordert in einigen Fällen eine Operation kurz nach der Geburt. Die Lebenserwartung von Menschen mit Down-Syndrom ist in den letzten Jahrzehnten deutlich gestiegen: von 12 Jahren im Jahr 1949 auf 60 Jahre Lebenserwartung in 2004ANCHOR.

Neurologische Defizite, werden offensichtlicher wenn sich das Baby entwickelt. Sie tragen dazu bei, dass der durchschnittliche IQ von Patienten mit dem Down-Syndrom im Erwachsenenalter bei nur 50 liegtANCHOR. Das Ausmaß dieser Beeinträchtigung kann zwischen Individuen signifikant variieren und frühe Defizite in den kognitiven Fähigkeiten können mit der Zeit geringer werden.

Studien an Mäusen legen nahe, dass das zusätzliche Chromosom Gene aktiviert, die den Wachstumsfaktor VEGF blockierenANCHOR. Dies hemmt die Entwicklung der Blutgefäße hat aber auch den unerwarteten Vorteil, dass es vor Krebs schützt indem es die Blutversorgung von Tumoren behindert.

Über die Behandlung von Organdefekten hinaus, gibt es gegenwärtig keine medizinischen Therapien für vom Down-Syndrom betroffene Personen. Die meisten Behandlungen basieren auf einer therapeutischen Verbesserung der Sprache und des Sprachvermögens, sowie Physiotherapie zur Förderung der Entwicklung.

Genetische Grundlagen

Eine gesunde menschliche Zelle sollte zwei Kopien von jedem Chromosom enthalten, eine von jedem Elternteil. Trisomie ist ein Zustand, bei dem eine Fehler zu einem zusätzlichen Chromosom führt, der typischerweise zu einer Fehlgeburt des sich entwickelnden Fötus führt. Die meisten der überlebenden Föten tragen ein zusätzliches Chromosom 21 und werden mit dem Down-Syndrom geboren.

Studien an Mäusen konnten zeigen, dass Mutationen im Bub1 Gen die Wahrscheinlichkeit für ein zusätzliches Chromosom bei deren Nachkommen erhöhenANCHOR. Bub1 fungiert als eine Prüfstelle bei der Zellteilung und kontrolliert die Allokation von Chromosomen während der Zellteilung.

Wissenschaftliche Suche nach Behandlungsmethoden

Genetisch modifizierte Mäuse, die als der Ts65Dn Stamm bekannt sind, sind mit zusätzlichen Kopien einiger Gene gezüchtet worden, die denen ähneln, die man bei der menschlichen Trisomie 21 findet. Die Mäuse nutzte man um die Ursachen für die vielfältigen Symptome des Down-Syndroms besser zu verstehen und um auf diese Weise neue Behandlungsmethoden dagegen zu inspirieren. Im Jahr 2010 haben Wissenschaftler entdeckt, dass das Olig1 und das Olig2 Gen bei diesen Mäusen überaktiv istANCHOR. Die Reduktion der Aktivität dieser Gene konnte neurologische Probleme, wie krankhafte Aktivität im Gehirn, korrigieren. Dies könnte man mit einer geeigneten Gentherapie oder durch die Entwicklung neuer Medikamente auch bei Menschen anwenden.

Es hat sich gezeigt, dass einige Medikamente, die bereits für die Behandlung anderer Krankheiten zugelassen sind, ebenfalls einen möglichen Nutzen bei der Verbesserung der Gehirn-Funktionalität von Personen mit Down-Syndrom haben:

– Wissenschaftler in Italien zeigten 2012, dass Lithium, das üblicherweise für die Behandlung von bipolaren Störungen eingesetzt wird, das Neuronenwachstum im Gehirn von Mausmodellen des Down-Syndroms fördertANCHOR. Es wurden klinische Studien an Patienten durchgeführt um den Einfluss von Lithium zu testen, deren Ergebnisse jedoch noch unbekannt sind. Lithium hat eine Reihe von bekannten Nebenwirkungen für die Schilddrüse, das Herz und die Nieren, die besonders für Patienten mit Down-Syndrom von Interesse sind.
– Des Weiteren laufen gerade klinische Studien um die Auswirkungen von Memantin, ein zugelassenes Mittel gegen Alzheimer, zu untersuchenANCHOR. Dieses wurde zuerst an Ts65Dn Mäusen getestet und eine kleine humane Stichprobe zeigte bereits Verbesserungen in verbalen Gedächtnisfunktionen.
– Vor kurzem, entdeckte man, dass Formoterol, ein Medikament gegen Asthma, die Neuronenverbindungen im Hippocampus der Ts65Dn Mäuse verstärktANCHOR. Nach einer zweiwöchigen Einnahme dieses Medikaments, zeigten die Mäuse eine Verbesserung ihrer Lernfähigkeit. Das Medikament funktioniert indem es die Reaktion des Gehirns auf den Neurotransmitter Noradrenalin verbessert, der bei Menschen mit Down-Syndrom in verminderter Menge produziert wird.

Im Jahr 2013, zeigten Forscher, dass das Einschleusen des XIST Genes in eine der Kopien des Chromosoms 21 in den Zellen, dieses Chromosom biochemisch zum „schweigen“ bringtANCHOR. Das XIST Gen ist ein normales humanes Gen, das dafür verantwortlich ist, eines der beiden X Chromosomen einer Frau verstummen zu lassen.  Indem man es in die trisomatischen Zellen ein spleißt, kann es die normale Funktionalität beinahe wieder herstellen. Im momentanen Entwicklungsstadium, ist es wahrscheinlich, dass diese Technik hauptsächlich für ein besseres Verständnis der Biochemie dieser Zellen von Nutzen sein wird, anstatt bei neuen Behandlungsmethoden direkt zum Einsatz zu kommen.

Kürzlich, im September 2013, behandelten Forscher neugeborene Down-Syndrom Mäuse, indem sie ihnen ein kleines Molekül injizierten, das als Agonist eines Signalübertragungsweges, des Hedgehog-Signaltransduktionsweges, bekannt istANCHOR. Im Erwachsenenalter hatten die behandelten Mäuse ein normaler entwickeltes Gehirn und schnitten in Verhaltenstests besser ab als eine Kontrollgruppe von Mäusen mit Down-Syndrom. Im Vergleich zu normalen Mäusen jedoch, zeigten sie immer noch Unterschiede.


Quellen

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  2. Anna J Esbensen Health conditions associated with aging and end of life of adults with Down syndrome, Health issues among persons with Down syndrome p 107
  3. American Academy of Pediatrics Committee on Genetics (2001) Health supervision for children with Down syndrome Pediatrics 107(2):442–49 doi:10.1542/peds.107.2.442
  4. LE Reynolds et al (2010) Tumour angiogenesis is reduced in the Tc1 mouse model of Down’s syndrome Nature 465, 813–817 doi:10.1038/nature09106
  5. S Leland et al (2009) Heterozygosity for a Bub1 mutation causes female-specific germ cell aneuploidy in mice PNAS vol. 106 no. 31 12776-12781 doi:10.1073/pnas.0903075106
  6. L Chakrabarti et al (2010) Olig1 and Olig2 triplication causes developmental brain defects in Down syndrome Nature Neuroscience 13, 927–934 doi:10.1038/nn.2600
  7. http://blogs.nature.com/spoonful/2012/12/lithium-experiment-in-down-syndrome-mice-casts-light-on-human-trials.html
  8. R Boada et al (2012) Antagonism of NMDA receptors as a potential treatment for Down syndrome: a pilot randomized controlled trial Translational Psychiatry  2, e141 doi:10.1038/tp.2012.66
  9. V Dang et al (2013) Formoterol, a Long-Acting β2 Adrenergic Agonist, Improves Cognitive Function and Promotes Dendritic Complexity in a Mouse Model of Down Syndrome Biological Psychiatry doi:10.1016/j.biopsych.2013.05.024
  10. J Jiang et al (2013) Translating dosage compensation to trisomy 21 Nature 500, 296–300 doi:10.1038/nature12394
  11. I Das et al (2013) Hedgehog Agonist Therapy Corrects Structural and Cognitive Deficits in a Down Syndrome Mouse Model Sci Transl Med 5(201):201ra120 doi:10.1126/scitranslmed.3005983

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