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Hepatitis C

Weltweit sind circa 150 Millionen Menschen chronisch mit dem Hepatitis C Virus (HVC) infiziert.ANCHOR Eine Infektion kann, über einen längeren Zeitraum hinweg, zu Leberzirrhose oder Leberkrebs führen. Das Ergebnis sind jährlich mehr als 350 000 Tote. Das Virus verbreitet sich durch Kontakt mit dem Blut einer infizierten Person und gegenwärtig gibt es keinen Impfstoff. Im Jahr 1989 wurde das HCV als die Hauptursache für eine Nicht-A und Nicht-B Hepatitis identifiziert, was bis dahin nicht definiert war.ANCHOR

Frühe Schwierigkeiten
In vitro Modelle
Mausmodelle
Medikamentöse Behandlung
Impstoffentwicklung
Quellen

Frühe Schwierigkeiten

Der Hepatitis C Virus kann langfristig die Leber zerstören, was zu Zirrhose oder Krebs führt.Nur Menschen und Schimpansen können sich mit Hepatitis C infizieren,ANCHOR auch wenn es in freier Wildbahn bei Schimpansen nicht vorkommt. Es war bis vor kurzem nicht möglich den Virus und seine Wirkmechanismen an anderen Tieren zu erforschen und bis 2005 konnte das HCV nicht vollständig in Zellkulturen im Labor kultiviert werden. Dies bedeutete, dass es schwierig war Fortschritte in der Entwicklung von Behandlungsmethoden oder Impfstoff zu machen. Viele der frühen Studien wurden an Schimpansen durchgeführt, als sich die Technologie jedoch weiter entwickelte wurde es immer schwieriger den Einsatz von Schimpansen in der HCV Forschung zu rechtfertigen. Im Juni 2013 verkündete das National Institute of Health der USA, dem einzigen hoch entwickelten Land, das Studien an Schimpansen durchführt, dass es die Zahl der für Forschungszwecke gehaltenen Schimpansen drastisch reduzieren wolle.ANCHOR Das bedeutet, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Hepatitis C Forschung mit Schimpansen fortgeführt werden wird und dass sich der größte Teil der Arbeiten nun auf Zellkulturen und Mausmodelle konzentrieren wird.

In vitro Modelle

Im Jahr 2005 wurden Zellen aus dem Leber Krebs eines japanischen Hepatitis C Patienten im Labor kultiviert und sind mittlerweile als Zelllinie für Forschungszwecke unsterblichen gemacht geworden.ANCHOR Dies bot die Möglichkeit den Lebenszyklus des Virus in vitro zu studieren und erlaubte der Forschung schneller voran zu kommen. Vorher war es nur möglich Gewebe, dass Patienten bei Operationen entnommen wurde zu untersuchen. Allerdings boten diese nur einen begrenzten Spielraum, da sich das entnommene Gewebe bereits in fortgeschrittenem Stadium der Krankheit befand. Die neue Zelllinie hingegen birgt ihre eigenen Nachteile: indem man nur diesen einen Zelltyp der Leber und nur diese eine Form von Hepatitis C beforscht, schränkt man die Übertragbarkeit jeglicher gewonnenen Erkenntnisse ein.

Das Hepatitis-C-Virus (HVC) mutiert von Natur aus schnell, so dass sogar eine einzige infizierte Person verschiedene genetische Linien in sich trägt. Weltweit existieren 6 Haupttypen des HCV,ANCHOR die sich in mehr als 30% ihrer DNS-Sequenz unterscheiden können. Die Beschränkung auf bestimmte dieser Typen, wie z.B. den Genotyp 1, der hauptsächlich in Nord Amerika verbreitet ist, führt zu einer mangelhaften Erforschung anderer Typen, wie z.B. des Genotyps 4, den man in Ägypten findet.

In-vitro-Versuche haben entscheidend zur Entwicklung des Verständnisses der Molekularbiologie des HCV beigetragen: Man versteht unter anderem bereits wie das Virus in die Zelle eindringt und sich im Laufe seines Lebenszyklus repliziert. Diese Informationen wurden von Pharmaunternehmen herangezogen um neue Behandlungsmethoden von Hepatitis-C zu entwickeln.ANCHOR ANCHOR Allerdings hat diese Vorgehensweise ihre Grenzen, da sich die Interaktion des Virus mit dem Immunsystem nicht untersuchen lässt. Dies ist für Hepatitis ausgesprochen wichtig, da es die durch das Immunsystem verursachte Entzündung ist, die Leberzirrhose und Krebs auslöst. 

Forscher können jetzt anhand von Mäusen den Lebenszyklus von HCV erforschen, was einen Schub für die Impfstoff Forschung bedeutet

Mausmodelle

Forscher können jetzt anhand von Mäusen den Lebenszyklus von HCV erforschen, was einen Schub für die Impfstoff Forschung bedeutetMausmodelle für Hepatitis C wurden ursprünglich entwickelt, indem man Mäusen menschliche Leberzellen transplantierte. Allerdings müssen die Mäuse ein geschwächtes Immunsystem haben um das Transplantat nicht abzustoßen. Dies wiederum ist nicht nur schwierig in zuverlässiger Weise zu bewerkstelligen, sondern verändert auch die Reaktion auf den Virus.

Zellkulturen haben es Wissenschaftlern ermöglicht die Rezeptoren auf der Oberfläche der menschlichen Zellen zu ermitteln, die es dem HCV ermöglichen diese zu identifizieren. Indem man in Mäuse Gene für diese menschlichen Rezeptoren einschleust, werden die Mäuse anfällig für das HCV. So können Wissenschaftler den Lebenszyklus des HCV besser verstehen.ANCHOR ANCHOR

Da das Hepatitis C Virus nicht dafür ausgelegt ist, das Immunsystem der Mäuse anzugreifen, sind Mäuse dem Virus gegenüber widerstandsfähiger als Menschen, auch wenn sie damit infiziert werden. Dies reduziert ihren Nutzwert in der Impfstoffforschung, da die Rolle der menschlichen T-Zellen für die Entwicklung eines Impfstoffes wichtig ist. T-Zellen werden jedoch nur produziert, wenn der Virus sich vermehren kann.

Medikamentöse Behandlung 

Für lange Zeit waren Interferon und Ribavirin der Behandlungsstandard.ANCHOR Allerdings ist dieser nur bei ungefähr der Hälfte der Fälle erfolgreich. Mehrere neue Behandlungsmethoden wurden in den letzten Jahren anerkannt, und es werden noch mehr werden. Die Entwicklung vieler dieser neuen Methoden wurde durch Fortschritte auf dem Bereich der Zellkulturforschung ermöglicht.

Es konnte gezeigt werden, dass monoklonale Antikörper des Menschen, das HCV bei Schimpansen daran hindern in die Leberzellen einzudringen.ANCHOR Das könnte überaus wichtig sein um die Infektion von transplantierten Lebern bei Hepatitis C Patienten zu verhindern. Hepatitis C ist einer der häufigsten Gründe für Leber Transplantationen, aber sie heilt die Empfänger nicht, weil die neue Leber wiederum vom Virus infiziert wird und innerhalb des folgenden Jahrzehnts der Zirrhose erliegt. 

Impstoffentwicklung

Die Entwicklung von Impfstoffen ist, anders als die der medikamentösen Behandlungsmethoden, stark abhängig von in vivo Modellen. Der aktuell rasante Fortschritt der Entwicklung von Mausmodellen bedeutet auch, dass die Impfstoffforschung einen großen Schub bekommen hat.


Quellen

  1. Lavanchy D (2009) The global burden of hepatitis C. Liver Int 29:74–81. doi:10.1111/j.1478-3231.2008.01934.x
  2. Houghton M (2009) The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus Journal of Hepatology 51(5):939–48 doi:10.1016/j.jhep.2009.08.004
  3. Lanford RE (2001) The Chimpanzee Model of Hepatitis C Virus Infections ILAR J 42(2):117-126 doi:10.1093/ilar.42.2.117
  4. http://www.nih.gov/news/health/jun2013/od-26.htm
  5. Wilson GK and Stamataki Z (2012) In Vitro Systems for the Study of Hepatitis C Virus Infection International Journal of Hepatology Volume 2012, Article ID292591 doi:10.1155/2012/292591
  6. Robertson B et al (1998) Classification, nomenclature, and database development for hepatitis C virus (HCV) and related viruses: Proposals for standardization. International Committee on Virus Taxonomy Arch Virol 143:2493–2503
  7. http://www.nytimes.com/2011/05/14/business/14drug.html?_r=2&
  8. http://www.wired.com/wiredscience/2011/11/chimps-hepatitis-c/
  9. Ploss A et al (2009) Human occludin is a hepatitis C virus entry factor required for infection of mouse cells. Nature 12;457(7231):882-6. doi: 10.1038/nature07684
  10. Vogt A et al (2013) Recapitulation of the hepatitis C virus life-cycle in engineered murine cell lines Virology in press doi: 10.1016/j.virol.2013.05.036
  11. Ahmed A and Keeffe EB (1999) Treatment strategies for chronic hepatitis C: Update since the 1997 National Institutes of Health Consensus Development Conference J Gastroenterol Hepatol 14:S12–S18.
  12. Morin TJ et al. (2012) Human Monoclonal Antibody HCV1 Effectively Prevents and Treats HCV Infection in Chimpanzees. PLoS Pathog 8(8): e1002895 doi: 10.1371/journal.ppat.1002895

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