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Cáncer de mama

El cáncer de mama se sitúa en segundo lugar en la lista de cánceres más frecuentes en el mundo, con 1.6 millones de nuevos casos y alrededor de un millón de muertes al añorANCHOR. No obstante, detección temprana y buenos tratamientos contribuyen a que la tasa de supervivencia haya aumentado hasta un 80% en las regiones más desarrolladas. Los estudios con animales permitieron el desarrollo de tamoxifen, uno de los tratamientos más exitosos, y más recientemente Herceptina (trastuzumab) e inhibidores de la aromatasa.

Causas
Tamoxifen
Inhibidores de la Aromatasa
Herceptina
Referencias

Causas

El riesgo de desarrollar cáncer de mama aumenta con la edad, como casi todos los cánceres. No obstante, existen varios factores que intervienen en la probabilidad de desarrollar cáncer de mama.

Dicho riesgo puede llegar a doblarse en el caso de que la madre o alguna hermana hayan sido diagnosticadas de esta enfermedad. Por ejemplo, la probabilidad puede oscilar de 1 entre 10, a 5 entre 10, según exista o no un miembro de la familia de primer grado afectada. Esta probabilidad aumenta todavía más si ha habido varios casos en la familia o si éstos se han diagnosticado a edades tempranas.

Un historial familiar con presencia de la enfermedad indica un gen defectuoso como factor predominante. Los genes más frecuentes a los que se somete a análisis a las pacientes son el BRCA1 y el BRCA2: un defecto en cualquiera de estos dos genes aumenta el riesgo de padecer cáncer de mama de 45-90%ANCHOR. De modo similar, se encuentran disponibles pruebas para comprobar defectos en los genes TP53 y PTEN. No obstante, no se han desarrollado pruebas para otros muchos genes conocidos por asociarse al cáncer de mama, incluidos el CASP8, FGFR2, TNRCP, MAP3K1, rs4973768, LSP1, CHEK2, ATM, BRIP1 y PALB2. Las mujeres postmenopáusicas con niveles elevados de hormonas sexuales estrógeno y testosterona presentan un riesgo entre 2 y 3 veces mayor de desarrollar cáncer de mama. Los estudios también han mostrado que la terapia hormonal sustitutiva (THS) que toman algunas mujeres para aliviar los síntomas de la menopausia, también aumenta el riesgo de cáncer de mamaANCHOR. Asimismo, los niveles de estrógeno parecen explicar porqué las mujeres que tienen más hijos en edad temprana y los amamantan presentan un riesgo menor de padecer cáncer de mama.

Tamoxifen

Ratas y ratones han sido cruciales para el desarrollo de nuevos tratamientos para el cáncer de mamaNEl desarrollo normal de las mamas está controlado por hormonas, incluidas los estrógenos y la progesterona. Estas hormonas y las funciones que desempeñan en fertilidad y desarrollo se descubrieron durante los años treinta mediante investigación básica en animales. Sin embargo, incluso antes de que se descubrieran las hormonas, los investigadores observaron que extirpar los ovarios de ratones reducía la probabilidad de que desarrollaran cáncer de mamaANCHOR. En los años cincuenta surgieron más evidencias de su función en el desarrollo de algunos cánceres, cuando unos investigadores descubrieron que los cambios hormonales pueden inducir tumores de mama en ratas.

El Tamoxifen surgió de un programa de investigación dirigido al desarrollo de un anticonceptivo oral antiestrogénico. Y sin embargo, el tamoxifen aumentaba la fertilidad y en realidad fue comercializado como inductor de la ovulaciónANCHOR. El Tamoxifen tiene efectos opuestos en distintas especies y en diferentes tejidos del cuerpo, bien sea aumentando o disminuyendo los efectos estrogénicos. Su efecto estimulador de los estrógenos en los ovarios lo hace inviable como anticonceptivo, pero al fin se demostró que su función reductora de los estrógenos en el tejido mamario lo hacía mucho más interesante como tratamiento para el cáncer de mamaANCHOR.

A pesar de que actualmente todo lo que aquello significó ya está claro, a finales de los años sesenta el cáncer de mama no era un tema sensible e inicialmente el tamoxifen no generó demasiado entusiasmoANCHOR. En 1973 se obtuvo por primera vez la licencia de uso, aunque poco se sabía acerca de su efectividad y de cuál era su población diana. Los estudios que usaban el modelo en rata de carcinoma mamario dimetilbenzantraceno (DMBA) permitieron a los investigadores estudiar de modo sistemático los efectos antitumorígenos del tamoxifen y establecer la medida en que podría resultar útil a las pacientes. Los estudios con cultivos de células cancerígenas de mama mostraron que concentraciones elevadas de tamoxifen matarían el cáncerANCHOR y dadas las dudas médicas acerca de si el cáncer desarollaría resistencia al fármaco, los ensayos clínicos iniciales se efectuaron únicamente durante un año, y mostraron que el tamoxifen no era eficaz. No obstante, las pruebas en el modelo animal en rata mostraron que un mes de tratamiento (equivalente a un año en humanos) sólo retrasaría el inicio del cáncerANCHOR ANCHOR, mientras que cinco meses a base de pequeñas dosis conseguiría prevenirlo por completoANCHOR ANCHOR.Entonces se realizaron ensayos clínicos mas extensos en humanos, que demostraron que el tratamiento aumentaba las tasas de supervivencia y prevenía casi la mitad de los cánceresANCHOR.

En el año 2000 un análisis reveló que a lo largo de la década de los noventa se había producido una caída sin precedentes del 30% de la tasa de muerte por cáncer de mama en el Reino Unido. Esta mejoría se debió en parte al tamoxifen, cuyo uso se extendió en el Reino Unido a partir de entonces, más temprano que en los EEUU y en otros países europeos.

El tamoxifen también se ha usado para desarrollar alternativas al uso de animales para la investigación sobre el cáncer, tras demostrar que las células tumorales humanas desarrolladas en cultivos de células en el laboratorio responden a los mismos fármacos que actúan en pacientes. Sin el trabajo realizado con animales hubiese sido difícil, sino imposible, demostrar que los resultados de los cultivos de células eran relevantes y fiables.

A principios del 2013 se demostró que el tamoxifen disminuye en un 38% las probabilidades de desarrollar cáncer de mama en mujeres con riesgo elevadoANCHOR. Tomar tamoxifen durante 5 años proporciona este efecto protector durante otros 5 años tras concluir el tratamiento. Este estudio se basó en investigación previa con ratas y ratonesANCHOR, que mostró que el tamoxifen proporciona protección a largo plazo contra el cáncer de mama y otros muchos cánceres. Cuando se administra tamoxifen desde una edad temprana durante toda la vida, aumenta el riesgo de las ratas de desarrollen cáncer de hígado, pero no aumenta el riesgo cuando se administra a mayor edad, lo cual resulta más aplicable a la mayoría de pacientes humanas.

Inhibidores de la Aromatasa

Los inhibidores de la aromatasa bloquean la producción de estrógeno, de modo que privan a las células cancerígenas del estímulo que les permite crecer. La profesora Angela Brodie de la facultad de medicina de la Universidad de Maryland desarrolló los inhibidores de la aromatasaANCHORy los probó en ratones, comparándolos con el tamoxifen, que era entonces el tratamiento de elección para los cánceres positivos para el receptor de estrógenos.

Esta investigación mostró como los modelos animales predicen la respuesta del paciente no únicamente a un medicamento en particular, sino a distintas combinaciones terapéuticas, un factor crítico en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los estudios con animales usando combinaciones de tamoxifen e inhibidores de la aromatasa no mostraron ninguna mejoría respecto a los tratamientos verificados.

El tratamiento sólo con inhibidor de la aromatasa se reveló como el más efectivoANCHOR, y tras los ensayos clínicos se aprobó el uso de los inhibidores de la aromatasa en pacientes con cáncer de mama alimentado por estrógenos. Estudios más tardíos con pacientes mostraron que el tratamiento secuencial con tamoxifen y luego el inhibidor de la aromatasa exemestano mejoró las tasas de supervivencia para este tipo de cáncer de mama y pudo salvar 1.300 vidas más al año sólo en el Reino UnidoANCHOR.

En diciembre de 2013 el ensayo IBIS II realizado en 4.000 mujeres postmenopáusicas mostró que tomar el inhibidor de la aromatasa anastrozol (Arimidex) durante 5 años disminuye el riesgo en un 50% en mujeres pertenecientes a grupos de alto riesgoANCHOR. Este compuesto no solamente proporcionó una mejor protección que el tamoxifen, sino que también provocó menos efectos secundarios. Esto ha animado a efectuar cambios en los protocolos que siguen los médicos a la hora de proponer una terapia preventiva para mujeres postmenopáusicas. Al bloquear la producción de estrógenos, el anastrozol resulta viable solamente para mujeres después de la menopausia, mientras que el tamoxifen puede administrarse tanto antes como después de la menopausia.

Los inhibidores de la aromatasa se relacionan con una reducción de la densidad ósea, de modo que resultan inapropiados para mujeres con osteoporosis grave. Los fármacos fortalecedores de los huesos, llamados biofosfonatos, pueden usarse para prevenir los problemas de densidad ósea en mujeres con riesgo.

Herceptina

La Herceptina reduce a la mitad la probabilidad de que el cáncer reaparezca después del tratamientoLa Herceptina (tratuzumab) fue el primer anticuerpo monoclonal humanizado usado para tratar el cáncer con éxito. Su desarrollo representó otro hito en la investigación del cáncer de mama. Se describe como humanizado porque se trata de un anticuerpo que se produjo inicialmente en un ratón pero se alteró para que fuera más similar a los anticuerpos humanos, y por consiguiente, fuera menos proclive a desencadenar una respuesta inmunitaria en contra suya. Por el hecho de haber pasado por este proceso el anticuerpo puede considerarse humano en un 95% y murino en un 5%, a pesar de que la región murina es la parte importante para su funcionamiento.

La Herceptina fue producida como anticuerpo dirigido a la proteína HER2, que ayuda a que crezcan las células de cáncer de mama. Al bloquear el funcionamiento de HER2, la Herceptina puede ayudar a destruir cánceres que producen mucha HER2 y la necesitan para sobrevivir. La sobreexpresión de HER2 ocurre entre el 20% y el 30% de los tumores de mama.

El descubrimiento de la HER2 fue publicado en 1982 después que los investigadores estudiaran tumores neurológicos en ratasANCHOR. En 1985, se observó que los primeros anticuerpos monoclonales dirigidos a atacar la proteína HER2 en ratones podían reducir el crecimiento del tumor y prolongar la supervivenciaANCHOR.

La Herceptina fue desarrollada en 1991 y se produce usando células de ovario de hámster chino. Ensayos con animales y humanos revelaron las ventajas del tratamiento y qué mujeres deberían recibirlo. Por ejemplo, la Herceptina no se recomienda a mujeres embarazadas o a madres nodrizas después que unos estudios mostraran que los monos la pasan al feto y la segregan en la lecheANCHOR. Tras estas pruebas, la Herceptina fue aprobada por primera vez en 1998.

Al principio la Herceptina se administraba después del tratamiento inicial de cáncer de mama metastático para prevenir la reaparición del cáncer, pero ahora se aplica al cáncer de mama en fase temprana. En el 2005 los investigadores aportaron datos que demuestran un 50% de reducción en la tasa de recurrencia del cáncer de mama tras un año de tratamientoANCHOR. Este grado de remisión en la fase inicial del cáncer de mama se observó en mayor medida a partir de la introducción del tamoxifen.

Para más información, véase esta presentación de diapositivas con audio sobre la Herceptina o descárguese el archivo Powerpoint desde aquí.


Referencias

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