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Derrame cerebral

El derrame cerebral (apoplejía) es la segunda causa de muerte y la primera de daño cerebral en el mundo enteroANCHOR. Se produce un derrame cerebral cuando el aporte sanguíneo a una parte del cerebro se interrumpe de modo repentino, a menudo debido al estrechamiento de un vaso sanguíneo causado por la acumulación de depósitos de grasa en sus paredes, o debido a que un coágulo sanguíneo lo ha bloqueado. Cuando disminuye el riego sanguíneo las células del cerebro se hallan hambrientas de oxígeno y de los nutrientes que necesitan para sobrevivir, lo que desencadena la muerte de células cerebrales y una lesión nerviosaANCHOR.

Tratamientos disponibles
Estudios con animales
Dianas para el tratamiento del derrame cerebral
Perfeccionamiento de los modelos animales de derrame cerebral
Referencias

Tratamientos disponibles

En la actualidad existe sólo un tipo de tratamiento inmediato disponible para un número limitado de pacientes apopléjicos. Se conoce como trombolisis y sirve para movilizar el coágulo. Funciona al disolver el coágulo que bloquea el vaso sanguíneo afectado, permitiendo así que se reestablezca el flujo sanguíneo. Esto se consigue mediante la administración de una proteína llamada proteína Activadora del Tejido Plasminógeno. Gran parte de las pruebas iniciales se desarrollaron con conejos y mostraron que esta proteína podía reestablecer el flujo sanguíneo completamente en una hora de tratamiento, y reducir en un 75% la muerte celular en el cerebroANCHOR. No obstante, sólo pueden tomarla pacientes con derrame cerebral, previamente seleccionados, y aquellos que ingresan en un hospital en un plazo máximo de tres horas después de haber sufrido el derrameANCHOR. Además, existe una urgente necesidad de desarrollar tratamientos mejores. El desarrollo de este tipo de tratamientos depende de una comprensión profunda de los procesos que causan la muerte a las células del cerebro después de un derrame cerebral.

Los monos macacos se han usado para desarrollar técnicas de rehabilitación y fármacos para tratar a los enfermos con derrame cerebral

Los monos macacos se han usado para desarrollar técnicas de rehabilitación y fármacos para tratar a los enfermos con derrame cerebral
Credit: Understanding Animal Research

El daño cerebral producido por apoplejía puede desencadenar una pérdida de función cerebral que requiere rehabilitación extensa para ser reestablecida. Hace casi 100 años, investigaciones con monos revelaron en qué medida el cerebro compensa este tipo de lesiónANCHOR. Monos que presentaban una pérdida de función en una de las extremidades superiores después de sufrir un derrame cerebral inducido experimentalmente eran obligados (mediante restricción) a usar la extremidad afectada (débil). Dos semanas después podían usar su extremidad débil, mientras que los monos a los cuales no se había restringido la extremidad no pudieron usarla, incluso seis meses después. Esta técnica se conoce como terapia de movimiento inducido por restricción y actualmente se usa con pacientes humanos. Los estudios realizados con estos pacientes han mostrado, hasta el momento, que el cerebro experimenta cambios en su función y su estructura después de esta terapiaANCHOR.

Estudios con animales

Los derrames cerebrales son complejos porque en ellos interaccionan distintos sistemas orgánicos que incluyen el cerebro y los vasos sanguíneosANCHOR. Esta complicidad significa que es imposible reproducir un derrame cerebral en sistemas de cultivos celulares. Por consiguiente, los modelos animales de roedores y monos, que imitan muchos aspectos de los derrames cerebrales humanos, han resultado cruciales para comprender qué ocurre en el daño cerebralANCHOR. Los modelos animales de roedores son los que se usan más a menudo y habitualmente consisten en la oclusión (restricción) de un importante vaso sanguíneo, la arteria cerebral media (ACM), más habitualmente afectada en los pacientesANCHOR ANCHOR. Los animales han sido la base de descubrimientos importantes.

Penumbra – diana de la protección
a progresión de la muerte celular no es uniforme en todas las células del cerebro después de un derrame cerebral: Un sitio clave de muerte celular casi inmediata se encuentra habitualmente rodeado de un aro de tejido que contiene células vulnerables que pueden sobrevivir varias horas. A dicho aro se le conoce como 'penumbra' y es la diana clave de la mayoria de tratamientos para el derrame cerebral, dado que una terapia temprana puede minimizar la muerte celular y la lesión de los nervios en esta zonaANCHOR. La existencia del aro penumbra se observó inicialmente en monosANCHOR ANCHOR y se encontró posteriormente en pacientes humanosANCHOR. Es probable que el único tratamiento disponible actualmente para el derrame cerebral, la trombolisis, funcione al reestablecer el flujo sanguíneo hacia la penumbra, antes de que se produzca un daño irreversible.

Mecanismos de muerte celular en el cerebro
Monos y roedores han sido también importantes para identificar los procesos inducidos por apoplejía que desencadenan la muerte de células del cerebroANCHOR. TEstos procesos incluyen la liberación masiva de glutamato que causa 'excitotoxicidad', la formación excesiva de radicales libres que lleva al estrés oxidativo, que a su vez estimula una reacción inflamatoria en el cerebro. Esta inflamación se encuentra mediada por la migración de glóbulos blancos de la sangre que transportan sustancias neurotóxicas (toxinas nerviosas) en el interior del cerebro, lo que causa más daño nervioso.

Dianas para el tratamiento del derrame cerebralDianas para el tratamiento del derrame cerebral

(i) Minimizar el daño cerebral agudo
Saber cómo el derrame cerebral provoca la muerte de células cerebrales ha llevado al desarrollo de tratamientos potenciales para disminuir el alcance de la muerte celular después de un derrame cerebral. Los medicamentos que bloquean los efectos excitotóxicos del glutamato o que neutralizan radicales libres (antioxidantes) disminuyen el daño cerebral en roedores y monosANCHOR ANCHOR ANCHOR. La investigación con roedores llevó al descubrimiento inesperando de que bloquear los efectos de la interleuquina-1 (IL-1), un regulador clave del sistema inmunitario, resulta beneficioso después de un derrame cerebralANCHOR ANCHOR. Recientemente se han documentado resultados prometedores en ensayos clínicos con humanos de un fármaco que inhibe la IL-1, y es posible que a partir de aqui se desarrollen más ensayos clínicosANCHOR.

Un área clave de investigación actual es la interacción entre vasos sanguíneos, neuronas y células gliales del cerebro, que en conjunto forman 'la unidad neurovascular'ANCHOR. Estudios con roedores han mostrado que los derrames cerebrales afectan a todos los componentes de la unidad neurovascular, y que las responsables del daño son unas proteínas llamadas metaloproteinasas de matrizANCHOR. Esto ha llevado a la idea de que los tratamientos deberían proteger a todos los componentes de la unidad neurovascular. Estudios recientes han mostrado que las medicinas que bloquean las acciones de las metaloproteinasas de matriz ayudan a los roedores después de un derrame cerebralANCHOR ANCHOR.

(ii) Promover el reestablecimiento y la recuperación
El pronóstico a largo plazo de los pacientes con derrame cerebral no se determina únicamente por el daño inicial sino también por el proceso de reestablecimiento de la función cerebralANCHOR. En roedores se ha visto que una población de células del cerebro llamadas células madre neuronales se multiplican y dividen hasta convertirse en neuronas (neurogenesis) en respuesta a un derrame cerebralANCHOR. Asimismo, existen evidencias de que la neurogenesis se acompaña de la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogenesis)ANCHOR.

Potenciar la capacidad natural del cerebro de repararse a si mismo es un aspecto ampliamente estudiado. Los factores de crecimiento que promueven la neurogenesis y la angiogenesis (VEGF, FGF-2, eritropoietina, neuroregulinas) mejoran el resultado del tratamiento en ratonesANCHOR.

Un nuevo tipo de fármaco, conocido como inhibidor del PSD-95, impide que las células cerebrales experimenten muerte cerebral cuando se exponen a vías señalizadoras neurotóxicas. Este fármaco se desarrolló mediante pruebas en monos macacos, en los que éste redujo el daño en el cerebro incluso cuando se administraba 3 horas después del derrameANCHOR. Las pruebas han avanzado desde entonces y ya se ha completado la fase II de los ensayos clínicos en humanos.

(iii) Mejorar la destrucción de coágulos
El tratamiento actual para la trombosis usa un activador de plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) para romper los coágulos sanguíneos y reestablecer el flujo sanguíneo. No obstante, el uso de rt-PA conlleva riesgos como la hemorragia y la excitotoxicidad. Los estudios con pacientes han mostrado que estos riesgos sobrepasan los beneficios potenciales cuando el tratamiento se administra más de tres horas después del derrameANCHOR ANCHOR.

La investigación actual está explorando formas de ampliar el margen de tiempo para la trombolisis, con el objetivo de aumentar el número de pacientes que pueden ser tratados de esta forma. Los estudios con roedores han evidenciado que una sustancia química similar, derivada de la saliva de murciélago, la desmoteplasa, también disuelve los coágulos pero tiene menos efectos adversosANCHOR ANCHOR ANCHOR. Estudios recientes con pacientes sugieren que la desmoteplasa puede ser segura y beneficiosa hasta las nueve horas después de un derrameANCHOR. Se está desarrollando un estudio a gran escala para confirmar este efecto. El desarrollo de agentes destructores de coágulos proporciona un buen ejemplo de la importancia y ventajas de que la información circule en dos sentidos entre animales y humanos tal y como proporcionan los estudios.

Perfeccionamiento de los modelos animales de derrame cerebral

Gran número de medicamentos han sido efectivos en roedores y monos. No obstante, a excepción de los destructores de coágulos, ninguno ha producido estos beneficios en ensayos clínicos con humanos, incluyendo el del neutralizador de radicales libres Cerovive. A pesar de la multitud de similitudes entre los modelos animales de roedor/mono y el derrame cerebral tal como ocurre en humanos, podrían permanecer algunas discrepancias importantes que contribuirían a la diferencia en los resultados entre los estudios con animales y humanos.

Los modelos animales no sufren las múltiples enfermedades que se observan de forma rutinaria en pacientes humanos como presión arterial alta, arterosclerosis e infección, enfermedades que tendrían un impacto importante en el resultado del derrame. Por ejemplo, se ha mostrado recientemente que la inflamación fuera del cerebro puede empeorar el daño después del derrame en ratonesANCHOR.

Así pues, los esfuerzos actuales se centran en desarrollar nuevos modelos y en perfeccionar los modelos existentes para que reflejen mejor la enfermedad humana. Esto incluye el uso de ratas con presión arterial alta y ratones que desarrollen bloqueo en las arterias. Estos modelos podrían proporcionar un escenario más realista en el que estudiar qué ocurre en el daño cerebral y el potencial de los tratamientos para el derrame cerebral.

Para leer más acerca de cómo la investigación con animales ayuda a otros ejemplos de lesión cerebral visite nuestra página de daño cerebral.


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