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Enfermedad de Alzheimer

Este trastorno neurológico incapacitante provoca pérdida de memoria, problemas emocionales y razonamiento alterado. Afecta a una de cada diez personas de más de 65 años y a casi la mitad de personas de más de 85.

Las anormalidades de la enfermedad de Alzheimer se encuentran en primates, como humanos y monosANCHOR, y en determinadas cepas de ratonesANCHORANCHORANCHOR. Los estudios con animales proporcionan oportunidades para entender cómo la enfermedad de Alzheimer afecta al cerebro, y para estudiar nuevos posibles tratamientos.

Patología
Aspectos genéticos
Tratamientos actuales
Mejorar el diagnóstico
Questiones de estilo de vida
Vacunas
Posibles medicamentos
Referencias

Patología

Durante mucho tiempo la enfermedad de Alzheimer se ha asociado al desarrollo de placas y husos de proteínas fibrosas en el cerebro. Estas estructuras estan formadas por proteínas conocidas como beta-amiloides (Aβ) y proteínas tau, respectivamente, y han formado el foco de investigación de las terapias para esta enfermedad. A pesar de esto, todavía no queda claro si estas placas y husos son el origen del daño o un síntoma de algo más profundo.

Muchas de las grandes compañías farmacéuticas han invertido en el desarrollo de tratamientos para las placas amiloides, pero todas han fracasado en los ensayos clínicosANCHOR. WMientras parece ser que algunos fármacos son capaces de deshacer las placas, no parece que enlentezcan la degeneración de la capacidad cognitivaANCHOR. Sin embargo, los husos de proteínas tau parecen correlacionarse mejor con la función cerebral y los estudios de investigación más innovadores estan destinados a eliminarlas.

Recientemente, se ha referido a la enfermedad de Alzheimer como a la 'diabetes tipo III' dado que parece estar asociada a resistencia a la insulina en las células del cerebro. La investigación de los efectos del alcohol en la resistencia a la insulina en los cerebros de ratas llevó a que los investigadores se dieran cuenta de que la pérdida de receptores para la insulina en las células del cerebro producía síntomas muy similares a los de la enfermedad de AlzheimerANCHOR. También se han observado los mismos efectos en ratas y conejos diabéticosANCHOR. Añadir insulina al tejido cerebral de cadáveres humanos ha mostrado distintas respuestas dependiendo de si la persona había padecido la enfermedad de Alzheimer. El tejido cerebral sano inicia procesos de señalización y se activa en presencia de insulina, mientras que el tejido cerebral con placas muestra poca respuestaANCHOR.

Aspectos genéticos

Existen sólo unos pocos casos aislados en los que un sólo defecto genético dé como resultado la forma temprana de enfermedad de Alzheimer hereditaria, ya que la mayoria de casos se deben a multitud de factores. Se han descubierto varios genes asociados a la enfermedad y no obstante, la mayor parte de ellos tienen solamente un efecto menor como factor de riesgo de una personaANCHOR.

Los estudios hechos con ratones modificados genéticamente ha mostrado el modo en que una versión concreta del gen humano APP desencadena la acumulación de depósitos dañinos en el cerebroANCHOR. Se han diseñado ratones ingeniados genéticamente a los que les falta la enzima que crea la amiloide. Existen compuestos que bloquean la enzima y éstos podrían ser clínicamente útiles si se demuestra que son seguros en humanosANCHORANCHOR. Estudiando ratones con Alzheimer modificados genéticamente, los investigadores han descubierto dos genes más implicados en los estadios tempranos de la enfermedadANCHOR.

Los ratones que fueron ingeniados genéticamente para que tuvieran el Alzheimer han permitido a los científicos mostrar que la Aβ entra en el interior del cerebro, montada encima de una molécula no tóxica llamada RAGE, que cruza libremente la barrera hematoencefálica. Las células que forman la barrera producen RAGE y en los ratones con Alzheimer producen demasiadaANCHOR.

Este vídeo muestra algunas de las técnicas usadas para monitorizar el progreso y tratamiento de ratones con síntomas parecidos al Alzheimer.

Tratamientos actuales

La clase principal de fármacos que se usan para tratar la enfermedad de Alzheimer se conocen como inhibidores de la colinesterasa. Estos impiden la degradación del neurotransmisor acetilcolina. La importancia de la acetilcolina ya se observó en 1914 y las investigaciones más recientes con ranas y caballos revelaron su uso en el cuerpoANCHOR.

Mejorar el diagnóstico

Los estudios que usan marcaje radioactivo de placas en ratones transgénicos han mostrado que el diagnóstico más precoz, y por lo tanto el tratamiento temprano, podría ser posibleANCHOR. Las células del cerebro se regeneran raramente, probablemente porque para ello necesitan una sustancia llamada factor de crecimiento nervioso, que se encuentra en fetos pero raramente en adultos. Administrar el factor de crecimiento nervioso a monos envejecidos reestablece los axones nerviosos en sus cerebros a niveles encontrados en monos jóvenesANCHOR. El diagnóstico temprano podría ser posible algún día: una proteína llamada m266 extrae la proteína amiloide del cerebro de ratones predispuestos a la enfermedad y podría probarse clínicamente útilANCHOR.

La enfermedad de Alzheimer se asocia a la acumulación de un tipo de células nerviosas llamadas astrocitos dónde se depositan las placas, pero no se ha sabido hasta hace poco si esto es causa o efecto. En 2003, investigaciones en ratones con Alzheimer mostraron que los astrocitos migran ahí en respuesta a una sustancia química presente en las placas y que tratan de degradarANCHOR. Por ello, los tratamientos que atraen a más astrocitos podrían entonces ser beneficiosos para los pacientes.

Questiones de estilo de vida

El traumatismo cerebral predispone a la enfermedad de Alzheimer, y la investigación con ratones muestra que es crucial: ratones que recibieron repetidos traumatismos en la cabeza desarrollaron depósitos parecidos a las placas, más rápido que los ratones con un solo traumatismo o ningunoANCHOR.

Algunos informes han hallado la bacteria Chlamydia pneumoniae en cerebros de un 90% de pacientes con Alzheimer en autopsias, a pesar de que ha sido difícil reproducir con fiabilidad los estudios más recientesANCHOR. Los científicos han hallado que introducir la bacteria en la nariz de ratones rociándola con un espray provoca la formación de placasANCHOR.

Varios estudios con animales confirman la impresión clínica de que los estilos de vida saludables ofrecen un cierto grado de protección. La actividad física (cinco meses de uso de la rueda giratoria) parece inhibir cambios en el cerebro de ratones con Alzheimer, aumentando su capacidad de aprender y disminuyendo los depósitos amiloides en el cerebroANCHOR.

Las personas obesas presentan un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y este hallazgo ha sido replicado en ratones: en dos estudios, ratones con Alzheimer desarrollaron 30-50% menos placas al alimentarse con dietas de restricción calórica o bajas en carbohidratosANCHORANCHOR. Ratones envejecidos modificados genéticamente predispuestos a padecer la enfermedad de Alzheimer que fueron alimentados a base de aceite de pescado DHA (ácido docosahexaenoico), un ácido graso omega-3, desarrollaron significativamente menos proteína amiloideANCHOR. Los investigadores esperan que los ensayos clínicos den resultados similares. Los procesos oxidativos se asocian al Alzheimer, y ratones predispuestos al Alzheimer presentan mayor daño cerebral oxidativo que los ratones normalesANCHOR. Esto explica porqué la Vitamina E enlentece temporalmente la progresión de la enfermedad en algunos pacientes.

Posibles medicamentos

Algunos fármacos que se usan para tratar otras enfermedades se han mostrado capaces de inhibir la formación de placas. Uno de estos son los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos que se usan mayoritariamente para tratar enfermedades reumaticas. De los 20 AINEs usados más habitualmente, ocho han conseguido bajar los niveles de amiloide en ratones, usando dosis alcanzables en humanosANCHOR. Los ensayos clínicos en humanos han mostrado resultados contradictorios, pero un ensayo con 7.000 personas mostró que tomar AINEs durante un periodo de dos años lleva a una disminución del riesgo de padecer Alzheimer en un 80 por ciento. No obstante, los AINEs tienen efectos secundarios y un gran ensayo del Instituto Nacional de Salud tuvo que ser suspendido cuando se encontraba en curso precisamente por este motivoANCHORANCHOR.

El litio, que se usa para el trastorno maníaco depresivo, mostró anteriormente su eficacia al tener efectos neuroprotectores. Ratones a los que se administró litio durante 5 meses mostraron menos husos de proteína tau en su cerebroANCHOR. Estudios epidemiológicos han mostrado que los pacientes bipolares que toman litio tienen un menor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer, y algunos ensayos a pequeña escala han mostrado que pacientes con alteración cognitiva leve experimentan menos declive cognitivo cuando toman litio durante 12 mesesANCHOR.

Dados los fracasos en la investigación de las placas amiloides, se estan desarrollando nuevos tratamientos que se centran en deshacer los husos de la proteína tau. Fármacos como el metiltioninio van a entrar en fase III de ensayos clínicos, después de haber mostrado una reducción de hasta el 90% en la progresión de la enfermedad durante los 2 años que duró la fase II de los ensayosANCHOR. Estos fármacos se desarrollaron en parte basándose en investigación con modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer.

A pesar de su simplicidad en comparación con los humanos, la mosca de la fruta ha formado una parte importante de la comprensión del desarrollo de los husos de proteína tau. Las moscas también pueden alterarse genéticamente para producir rasgos claramente observables cuando se forman los husos de tau, de modo que esto las hace útiles para rastrear nuevos posibles compuestos o deshacer los husosANCHOR.


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