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Enfermedad de la motoneurona (Esclerosis Lateral Amiotrófica)

Cinco mil personas en el Reino Unido padecen la enfermedad de la motoneurona (MND) conocida en los EEUU como Esclerosis Lateral Amiotrófica, ELA, y enfermedad de Lou Gehrig (en homenaje a un legendario jugador de baloncesto de los años treinta). Dos personas la contraen cada semana en el Reino Unido, y la mayoría de ellos sobreviven solamente durante 2-5 años. Afecta a las neuronas motoras (células nerviosas) que controlan el movimiento. Existen varias formas de la enfermedad, y a pesar de que las causas son desconocidas, desde 1992 se han identificado algunas de las formas en que las neuronas motoras pueden verse afectadas, y estas se han estudiado en ratas y en ratonesANCHOR ANCHOR.

Genética
Factores de crecimiento
Tratamiento farmacológico
Tratamiento con células madre
Referencias

Genética

Aproximadamente el 10% de casos de MND son hereditarios y los investigadores han identificado docenas de genes distintos asociados a la enfermedadANCHOR. Muchos de estos genes se han identificado mediante investigación con animales.


Las cepas de ratones portadoras de la forma genética de la enfermedad, sea de modo natural o desarrollada mediante ingenieria genética, han mejorado nuestra comprensión de la enfermedad y han dado luz verde al desarrollo de ensayos para nuevos potenciales tratamientos. En 2002, unos investigadores crearon ratones transgénicos con MND, portadores de un gen humano anormal que codifica una enzima llamada superóxido dismutasa (SOD)ANCHOR. El origen de una quinta parte de los casos hereditarios de MND se encuentra en una SOD1 defectuosa, causada por varias mutaciones genéticas distintas.


Las mutaciones de la SOD1 afectan a los astrocitos, células cerebrales especializadas no neurales, que posteriormente causan daño a los nervios motores adyacentes previamente sanosANCHOR. Las enzimas mutantes migran hacia las fabricas de energia (mitocondrias) de las neuronas de la médula espinal y matan a los nervios desde dentroANCHOR. Los ratones SOD1 se han convertido en el modelo experimental estándar para la MND y la mayoría de tratamientos se probaran en estos ratones antes de progresar a los ensayos clínicos.

Los peces cebra son capaces de regenerar neuronas motoras y resultan útiles para el cribado genético.
Credit: Understanding Animal Research

Los investigadores también han desarrollado un modelo de la enfermedad de la motoneurona en el pez cebra. Estos peces resultan especialmente interesantes porque, a diferencia del cerebro humano, el suyo posee la capacidad de regenerar neuronas. En el año 2013, los mismos investigadores descubrieron que la regeneración de las neuronas en el pez cebra depende del neurotransmisor dopaminaANCHOR. Los embriones transparentes del pez cebra ofrecen la oportunidad de visualizar las neuronas en desarrollo bajo el microscopio.

En 2012, se realizó un cribado genético del pez cebra que desencadenó en el descubrimiento de un gen, EPHA4, que ejerce influencia sobre los efectos de la MNDANCHOR. Mediante el bloqueo o enlentecimiento de la actividad del gen EPHA4, los investigadores consiguieron aumentar el tiempo de supervivencia de roedores y peces cebra. Los investigadores también descubrieron a dos pacientes con MND con mutaciones en sus genes EPHA4 que habían sobrevivido a la MND durante más tiempo del esperadoANCHOR.Mientras que estas mutaciones no parecen revertir el daño en mamíferos, parece que enlentecen su tasa de declive, de modo que pasa a considerarse una diana terapéutica de interés.

En el año 2003, se observó que mutaciones en el gen que codifica unas proteínas conocidas como dineínas producían síntomas parecidos a la MND en ratones. Las dineínas son las responsables del transporte de distintos componentes celulares de gran tamaño en su interior y podrían ayudar a encontrar una explicación de las bases moleculares de la MNDANCHOR. También en el 2003 se halló una cepa de ratones con MND llamada mnd2 que poseía una mutación de un gen que codifica una enzima llamada OmiaANCHOR, y esto podría proporcionar una pista acerca de algunas formas de la enfermedad en humanos.

Un modo en el que las neuronas pueden ser dañadas y destruidas se evidenció durante el estudioANCHOR de una nueva cepa de ratón portador de un gen (NF-H) que provoca que las células nerviosas produzcan demasiados filamentos. Un gran número de pacientes con MND son portadores de un gen NF-H similar. Los ratones muestran características de la MND y se cree que el exceso de filamentos provoca la MND porque consumen una cantidad excesiva de nutrientes necesarios para mantener vivas las células nerviosas. Por consiguiente, estas cepas son buenos modelos de esta enfermedad.

Factores de crecimiento

Un gen que codifica otro factor de crecimiento, llamado VEGF, protege a los humanos de la MND, y cuando sufre alguna mutación da como resultado un aumento del riesgo de sufrir la enfermedad. Se observó que el VEGF protege a ratones con nervios motores dañadosANCHOR y que la supresión de VEGF en ratones lleva a un deterioro similar al que se observa en humanos con MNDANCHOR.

En el año 2004 unos investigadores criaron un ratón con una forma de MND llamada atrofia muscular espinal y bulbarANCHOR. Los ratones tenían receptores de andrógenos anormales que interferían con el VEGF, de modo que pudo comprobarse la contribución de este factor de crecimiento en la enfermedad. Poco después se observó que una sola inyección de un virus portador del gen que codifica el VEGF retrasaba el inicio y la progresión de la MND en ratones. También aumentaba su tasa de supervivencia sin ningún efecto adverso aparenteANCHOR.

En 2013 se inyectaron células madre en ratones con MND para que segregaran VEGF y otro factor de crecimiento, el GDNF, que enlenteció la progresión de la enfermedad y prolongó la esperanza de vidaANCHOR. Las células únicamente sobrevivieron durante 9 semanas y no formaron nuevas neuronas, pero se usaron específicamente como sistema para administrar estos factores de crecimiento.

Los inhibidores de una enzima llamada caspasa han prolongado la vida de ratones con NMDANCHOR. Existen 14 caspasas distintas y todas ellas desempeñan un papel clave en la muerte celular programada. Mientras que el bloqueo de todas ellas podría tener efectos indeseables, inhibir la función de una caspasa particular mejoró la supervivencia de ratones con MND de una media de 25 días a una media de 35 díasANCHOR. El tratamiento con otras enzimas llamadas catalasas ha aumentado la supervivencia de ratones con MNDANCHOR.

Tratamiento farmacológico

El fármaco llamado Riluzola es actualmente el único tratamiento disponible para la MND. A pesar de que se sabe que afecta la neurotransmisión, su mecanismo preciso todavía no se conoce con exactitud. Sus efectos neuroprotectores se probaron inicialmente con roedoresANCHOR.

Alrededor del 20% de casos hereditarios de MND son causados por una mutación que altera la respuesta a la termolabilidad (heat schok), un mecanismo que protege a las células del estrés. Un fármaco llamado Arimoclomol mejora la función muscular en ratones que llevan esta mutación y prolonga su esperanza de vidaANCHOR. Este fármaco se encuentra actualmente en ensayos clínicos en pacientes con esta enfermedad y que además tienen mutado el gen SOD1ANCHOR. Los ensayos se encuentran en fase II/III y su finalización se prevee para diciembre de 2013.

Otro fármaco, conocido como Ozanezumab, se encuentra actualmente en ensayos clínicos en fase II. Este fármaco tiene como objectivo la Nogo-A, una proteína que bloquea la regeneración nerviosa. Los investigadores hallaron previamente que los modelos animales en ratón y los humanos con MND presentan unos niveles más elevados de Nogo-A en sus músculos, y que los niveles de Nogo-A se correlacionan con la gravedad de esta enfermedadANCHOR. La inflamación resulta un aspecto destacado en la MND, así como en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la Esclerosis Múltiple. La investigación con modelos de ratón MND con mutación SOD1 ha mostrado que las células del sistema inmunitario afectan la progresión de la enfermedad. Un nuevo fármaco, el NP001, que altera la conducta de los macrófagos para reducir la inflamación en el cerebro, ha superado la fase II de los ensayos clínicos, que muestran que se trata de un fármaco seguro y bien tolerado y se someterá a ensayos en fase III a finales de 2013ANCHOR.

Tratamiento con células madre

Las células madre humanas de procedencia umbilical, tomadas de la placenta después del parto, migran hacia áreas dañadas del cerebro y médula espinal de ratones con MNDANCHOR. Después de inyectar células embrionarias germinales humanas en el fluido que circula alrededor de la médula espinal de 15 ratas paralizadas, los animales mejoraron el control de sus patas traseras, pero no del modo en que los investigadores habían predecido. Las células humanas implantadas produjeron dos moléculas importantes: una que mejoró la supervivencia de las células nerviosas, y otra que permitió que éstas se mantuvieran en contacto entre ellas. Las propias células nerviosas de la rata se mantuvieron más sanas en aquellos animales que habían recibido células humanas. La mayoría de células implantadas migraron hacía el interior de la médula espinal, convirtiéndose en astrocitos e incluso en neuronas motoras. No obstante, únicamente alrededor de cuatro células por animal se convirtieron en células nerviosas motoras, que se extendieron desde la médula espinal hasta alcanzar y controlar la musculaturaANCHOR.


Referencias

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