El recurso internacional para la evidencia científica en la investigación con animales

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Proceso

El desarrollo de fármacos requiere tiempo y dinero. En principio, si todos los procesos son sencillos, se puede desarrollar un fármaco en un período de siete años. En la práctica, el período de desarrollo de un fármaco supera los 12 años. Los procedimientos están estrictamente regulados, tanto en materia de seguridad como para garantizar que los fármacos sean efectivos. De los muchos compuestos estudiados con potencial para convertirse en un medicamento, la mayoría se eliminan durante las fases de investigación iniciales. Los ensayos clínicos siguen una extensa investigación utilizando estudios in vitro y con animales. Aún así, muchos fármacos son retirados o fracasan, de forma que nunca llegan a conseguir la aprobación como medicamentos. Algunas de las razones habituales incluyen los efectos secundarios, el hecho de que el fármaco resulte menos efectivo de lo que estaba previsto o la inviabilidad económica.

Modelización informática

El desarrollo de fármacos suele comenzar con un proceso de diseño. Se identifica un objetivo para el fármaco y se utilizan ordenadores para demostrar qué características estructurales de una molécula es probable que tengan una actividad biológica. Se estudian miles de compuestos, utilizando simulaciones y procesos de modelización, de los que solamente unos cientos se investigarán para determinar su potencial como fármacos.

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Investigación in vitro

Las pruebas iniciales se realizan para comprobar la acción de los compuestos sobre células individuales que contienen el objetivo del fármaco. Estos estudios son en gran medida procesos automatizados, que examinan determinadas acciones de un gran número de diferentes compuestos sobre células individuales. A partir de estas pruebas se determinarán las propiedades farmacocinéticas básicas de cada uno de los compuestos y muchos de los compuestos desarrollados durante la fase de diseño se eliminarán por ser inapropiados para el desarrollo de fármacos.

Los compuestos restantes son estudiados más detalladamente en células individuales y preparados tisulares in vitro por parte de los equipos de investigación, a fin de determinar su actividad biológica de forma minuciosa. A continuación, los que tienen una potencial aplicación como fármacos se desarrollan por completo.

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Desarrollo exploratorio

De los miles de fármacos potenciales estudiados, solamente algunos llegarán a la fase de desarrollo. Se investiga el efecto del fármaco sobre los sistemas del organismo, más que sobre el sitio diana, utilizando técnicas que no emplean animales como la modelización informática, nuevos estudios in vitro y las primeras pruebas con animales. Estas investigarán sistemas de administración, a través de los cuales el fármaco llegue a su sitio diana dentro del organismo, otras propiedades farmacocinéticas y propiedades farmacodinámicas del fármaco. Normalmente estas pruebas iniciales se realizarán en ratas o ratones, a menos que el objetivo para el fármaco sea específico de una enfermedad con la que se deben emplear modelos concretos. Aún cuando los fármacos desarrollados hasta esta fase demuestren no tener ningún valor terapéutico, pueden ser útiles como herramientas de investigación, y desarrollados para emplearlos en estudios fisiológicos básicos.

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Desarrollo completo

El propósito de esta fase consiste en obtener más información acerca de cómo actúa el fármaco y su posible uso en el entorno clínico. Los fármacos que tienen una posible aplicación terapéutica se someten a un meticuloso proceso de desarrollo.

Se estudian en varios modelos animales, al tiempo que continúa la investigación sobre sus efectos in vitro. Estos dos planteamientos de investigación se complementan entre sí, dado que los estudios in vitro pueden proporcionar información acerca de los efectos específicos de un fármaco en un sitio concreto, mientras que los estudios con animales in vivo ofrecen datos acerca de los efectos del fármaco sobre un sistema vivo completo y sobre cómo afecta a las interacciones entre diferentes órganos del cuerpo. Estos estudios incluirán una evaluación completa de los sistemas de administración del fármaco, pruebas de seguridad preliminares, estudios de posibles interacciones del fármaco y otros efectos secundarios.

Pruebas de toxicdad

Antes de que un potencial fármaco nuevo pueda testarse en seres humanos, es necesario comprobar su seguridad a través de pruebas de toxicidad. A pesar de que estas pruebas no pueden predecir cómo responderá un cuerpo humano al compuesto, se utilizan para determinar el rango de dosis que se empleará, a qué órganos del cuerpo podría afectar el compuesto, cómo se administrará, durante cuánto tiempo y con qué frecuencia debería exponerse a los individuos a la sustancia y en qué medida su estructura química es intrínsecamente tóxica. Por ley, es necesario determinar todo esto para que se pueda considerar razonable testar una sustancia con voluntarios humanos.

Microdosis

Una microdosis se define como menos de una centésima parte de la dosis farmacológicamente activa de un compuesto, determinada mediante un ensayo clínico previo con animales. Con la UE como pionera, la FDA ha revisado recientemente las microdosis como parte de su análisis de ruta crítica y se han publicado directrices para su uso en el proceso de desarrollo de fármacos en los Estados Unidos.

Las pequeñas microdosis de un compuesto se administran a voluntarios humanos durante las últimas fases del desarrollo del fármaco y las pruebas de toxicidad, inmediatamente antes de los ensayos clínicos. Esta nueva fase de desarrollo se ha designado como estudios con humanos de fase 0.

Se espera que las microdosis mejoren el proceso de desarrollo de nuevos fármacos y que sea una técnica importante para adquirir información básica acerca de cómo un fármaco llega y afecta a sus objetivos celulares y proteicos en los seres humanos (farmacocinética). También pueden dar indicaciones sobre cómo el cuerpo humano transforma, disipa y elimina la sustancia (farmacodinámica).

Una cantidad importante de fármacos candidatos fracasa en los ensayos clínicos de fase I, cuando se descubre que las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas en los seres humanos son significativamente diferentes de las comprobadas en estudios con animales. Actualmente, gracias a los avances experimentados por las técnicas analíticas, estas se pueden determinar mediante las microdosis. La espectrometría de masas con aceleradores (AMS) es una técnica altamente sensible que se utiliza conjuntamente con las microdosis para seguir el rastro de un compuesto mientras se mueve por el organismo.

La FDA ha revisado recientemente el papel de los estudios con microdosis en humanos y ha propuesto que se podrían utilizar antes de los ensayos clínicos para poner de manifiesto posibles efectos farmacológicos que pueden no apreciarse en los estudios con animales. Las directrices actuales sugieren que los compuestos pueden pasar a las pruebas con microdosis con los datos de toxicidad solamente en roedores, aunque para los ensayos con seres humanos de dosis farmacológicamente activas todavía se exigen las pruebas de toxicidad completas.

A pesar de que estos estudios podrían reducir la necesidad de realizar pruebas de toxicidad con animales, la técnica de las microdosis presenta ciertas limitaciones y desventajas. Para muchos compuestos, las pruebas con animales ofrecen una indicación muy buena de la farmacocinética del fármaco, y las microdosis serían simplemente un procedimiento adicional. Las microdosis, por su naturaleza, pueden dar una idea muy limitada de cómo actuará un fármaco con dosis terapéuticas. Las relaciones entre las respuestas a una sustancia a dosis muy bajas y a dosis terapéuticas, rara vez son lineales y la técnica puede no proporcionar ningún dato útil con respecto a la farmacología.

Una reciente evaluación de si las microdosis se pueden utilizar para seleccionar fármacos candidatos demostró que se pueden emplear para valorar la biodisponibilidad, el metabolismo de primer paso y la cinética de un determinado compuesto a dosis terapéuticas. El ensayo concluyó que, aplicadas de forma inteligente y conjuntamente con otros métodos, las microdosis ofrecen una herramienta útil para ayudar a decidir si los compuestos deberían seleccionarse para los ensayos clínicos.

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Ensayos clínicos

Los primeros ensayos tienen por objeto verificar las conclusiones de los estudios previos con animales y modelos. Siguen protocolos establecidos, a fin de poder valorar las acciones del fármaco sobre los seres humanos, prestando particular atención a cómo su fisiología puede diferir de los animales empleados durante el proceso de desarrollo.

Los fármacos que se someten a ensayo pueden tener efectos secundarios desagradables, graves o que pueden suponer una amenaza para la vida, pero, en la medida de lo posible, el riesgo que corren las personas que se someten a los ensayos se minimiza. El proceso de desarrollo habrá facilitado información detallada sobre el fármaco, lo que proporciona una orientación acerca de cómo se espera que actúe. A pesar de que los procedimientos son similares, la legislación exacta que regula los protocolos de los ensayos clínicos varía de un país a otro. Es necesario obtener la aprobación de las autoridades reguladoras competentes, antes de poder proceder con los ensayos previstos. Una vez comenzados, los ensayos son auditados y modificados en lo que respecta a su duración.

Los ensayos clínicos se realizan en cuatro fases y cada una de ellas está diseñada para responder a diferentes preguntas sobre el nuevo fármaco:

Estos ensayos tienen por objeto descubrir cómo reaccionan y metabolizan los seres humanos el nuevo fármaco. Las pruebas se realizan con un pequeño grupo de voluntarios sanos (normalmente unos 20-80). Se realizan en pacientes o voluntarias de sexo femenino cuando es poco probable que las pruebas con hombres sanos vayan a resultar informativas. El fármaco se administra en dosis crecientes, a fin de determinar el rango de dosis seguro y el patrón de efectos secundarios. Se determinará la acción del fármaco, su metabolismo y su distribución en el organismo, y también se podrán realizar las primeras comparaciones de la efectividad del fármaco frente al placebo.

El segundo grupo de ensayos comprueba la efectividad y la seguridad del fármaco en un grupo de personas mayor (entre 100 y 300). Este grupo se compone de personas en las que se está estudiando la enfermedad y voluntarios sanos, con objeto de poder elaborar un perfil de los efectos secundarios comunes a corto plazo. Los ensayos de fase II son estudios controlados, en los que el fármaco se comparará con un placebo para valorar su efectividad. Los ensayos controlados son estudios de doble ciego, por lo que ni los voluntarios ni los investigadores que administran los fármacos saben qué sujetos pertenecen al grupo del fármaco candidato y al del placebo.

Estos ensayos se realizan a mayor escala y consisten en estudios tanto controlados como no controlados. Las medidas de la efectividad del fármaco ya se han obtenido durante la fase II y se estudian minuciosamente las ventajas frente a los riesgos del fármaco. Se someterá a estudio a un grupo mayor de pacientes en una amplia variedad de entornos clínicos. Esta fase coteja la información que se empleará para el envase del fármaco y las recomendaciones que se proporcionarán a las personas que lo administren. En esta fase también se pueden identificar algunos efectos secundarios poco comunes.

Los estudios con humanos a largo plazo se realizan una vez que un fármaco ha obtenido la autorización. Continúan investigando los efectos secundarios, los riesgos, las ventajas y el uso óptimo del fármaco a más largo plazo. El trabajo con animales para investigar de qué manera fundamental afecta el fármaco al organismo suele formar parte de los ensayos clínicos de fase IV. Durante estos ensayos se identifican con frecuencia los efectos secundarios raros. Puede que no se haya administrado el fármaco a un número suficiente de personas como para apreciar un efecto nocivo con anterioridad. Los efectos secundarios graves observados después de la comercialización de un fármaco se confirmarán en estudios con animales, con objeto de poder adaptar las recomendaciones relativas a su administración. En casos excepcionales se identifican efectos secundarios graves y se retira el fármaco en función de un análisis de los riesgos frente a las ventajas.

En los Estados Unidos, aproximadamente el 11% de los fármacos que comienzan los ensayos clínicos de fase I obtienen finalmente la aprobación.

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Obtención de la licencia de los medicamentos

Los medicamentos que han completado el proceso de desarrollo y la investigación, y que han superado con éxito la evaluación de los ensayos clínicos deben solicitar una licencia para el producto. La solicitud de la licencia se debe presentar al órgano regulador competente del país en el que se vaya a vender el medicamento. Cada órgano regulador tiene sus propios procesos de presentación y aprobación

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