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Evaluación de la toxicidad de los productos químicos

Tenemos la tendencia innata a pensar que a pesar de que existen muchas diferencias, los seres vivos somos fundamentalmente parecidos. No dejamos que nuestros hijos jueguen con un veneno para ratas, porque entendemos que una sustancia que es nociva para los animales también puede ser tóxica para los seres humanos. A pesar de que los animales y los seres humanos no responden igual a todas las sustancias, los datos recopilados de los ensayos con animales permiten identificar los productos químicos potencialmente nocivos y proteger a las personas de los riesgos que comportan.

Los estudios con animales son una parte fundamental de la evaluación de riesgos para la toxicología, pero solamente son valiosos dentro del contexto de las limitaciones de los estudios. La protección de los seres humanos, de los animales y del medio ambiente confía en que se tengan en cuenta estas limitaciones, así como en la mejora constante de los estudios al objeto de que proporcionen la mejor información utilizando el menor número de animales posible.

Cuando las pruebas de toxicidad son necesarias
Potencia
Protección de la salud de los trabajadores
Valoración del peligro
Evaluación de riesgos
Justificación de las variaciones en la susceptibilidad
Referencias

Cuando las pruebas de toxicidad son necesarias

La toxicología es el estudio de sustancias nocivas y venenosas. Las pruebas de toxicología se emplean para determinar la toxicidad de los productos químicos que utilizamos o a los que estamos expuestos, así como para proporcionar información acerca de la potencia de sus efectos tóxicos. Estas pruebas ofrecen información sobre los productos químicos industriales, los productos farmacéuticos y los productos naturales, como los compuestos por plantas, bacterias y hongos. Saber si un producto químico puede producir cáncer, reacciones alérgicas o anomalías en el feto es importante para la salud humana y el proceso para descubrir esta información se conoce como valoración del peligro.

La gran mayoría de las pruebas de toxicidad con animales se realizan para los productos farmacéuticos, aunque también se someten a ensayo otros productos químicos de interés para la salud humana, la salud animal o el medio ambiente. Los productos domésticos rara vez son testados con animales, a menos que exista una razón específica: un herbicida con la etiqueta «seguro para los animales domésticos» tendrá que haber sido testado para determinar su toxicidad para los animales. No obstante, estos productos a menudo contienen ingredientes químicos que sí se someten a pruebas de toxicidad, incluyendo pruebas con animales.

Una única sustancia química puede tener diversos usos y la legislación exige que los nuevos productos químicos se testen para valorar su potencial de perjudicar a las personas, a los animales o al medio ambiente, antes de que puedan ser utilizados en la fabricación.

El Reglamento REACH exige ahora los datos de toxicidad para los productos químicos que se emplean actualmente pero que nunca se han testado conforme a los requisitos vigentes. Ahora los importadores y fabricantes de estos productos químicos deben proporcionar datos acerca de sus posibles peligros y realizar las pruebas de seguridad necesarias.

Potencia

Además de demostrar si un producto químico es potencialmente nocivo, las pruebas de toxicidad demuestran el grado de potencia de sus efectos tóxicos. Una sustancia que ilustra la importancia de la potencia es la vitamina A: una dosis baja es esencial, pero a dosis cinco veces superiores provoca anomalías en la formación de los ojos de un niño.

La evaluación de la potencia es un aspecto importante de la toxicología, dado que la dosis del agente cancerígeno más potente que provoca cáncer es 100000000 veces inferior a la del menos potente. Algunos productos químicos, como las dioxinas, pueden provocar cáncer a concentraciones 10 o 100 millones de veces inferiores que algunos cancerígenos sintéticos. Sin conocer la potencia, no se puede determinar el grado de exposición que podría resultar nocivo.

La evaluación de riesgoses la probabilidad de que se produzca un daño como resultado de la exposición al producto químico y es otro aspecto importante de la toxicología. La evaluación de riesgos exige conocer tanto el tipo de toxicidad (el riesgo tóxico) como la dosis a la que se produce el efecto tóxico (potencia). Esto se compara con la dosis de un producto químico a la que los seres humanos están realmente expuestos. En definitiva: un producto químico puede ser peligroso, pero si la gente lo utiliza en pequeñas cantidades, puede que el riesgo de toxicidad sea bajo o inexistente.

Protección de la salud de los trabajadores

WLos trabajadores que están expuestos a productos químicos se protegen manteniendo su exposición por debajo de un límite concreto establecido para cada uno de los productos químicos tóxicos. El límite se conoce como el 'límite de exposición profesional (OEL)' y es la concentración en el aire lo suficientemente baja como para proteger a las personas de los efectos tóxicos de un determinado producto químico. En la mayoría de los casos el OEL se establece en función de los resultados de los estudios de toxicidad con animales.

Los daños para la salud causados por la exposición a productos químicos en el lugar de trabajo se han reducido sustancialmente con el paso de los años y esto se ha debido indudablemente al establecimiento de unos OEL apropiados y a la aplicación de estos límites. La mejora de la salud en el lugar de trabajo a menudo se asocia con el hecho de que «los empresarios tengan en general más cuidado con respecto a la exposición de sus trabajadores», pero para proporcionar cierto nivel de protección a los trabajadores es necesario conocer los OEL al objeto de limitar la exposición.

Por ejemplo, el fosgeno es un gas tóxico fatal para los humanos. No existe ningún dato sistemático sobre la salud o la exposición para los seres humanos, pero se necesita un nivel de exposición seguro para proteger a las personas. El OEL se basa en los resultados de las pruebas de toxicidad con animales y está establecido en 0,08mg/m3en el aireANCHOR. Este nivel está reconocido a través de su uso como un nivel de control efectivo.

De forma similar, no existen suficientes datos relativos a los seres humanos como para establecer un nivel de exposición seguro para el clorodifluorometano, pero los estudios con animales han permitido al Ejecutivo para la Salud y la Seguridad (HSE) del Reino Unido establecer el OEL de 2590mg/m3. Este ha demostrado ser un nivel de exposición seguro, a pesar de ser 4500 veces superior al del fosgeno. Estos ejemplos demuestran que se precisan conocimientos específicos. Es muy poco probable que la salud humana pudiese estar convenientemente protegida de los efectos de estos dos productos químicos por el simple hecho de tener en general más cuidado en el lugar de trabajo.

También son útiles otros argumentos similares defendidos en el desarrollo de medicamentos y en la investigación básica, así como en otros ámbitos en los que se emplean estudios con animales.

Valoración del peligro

Todos los métodos disponibles para evaluar el peligro presentan problemas de interpretación, precisión y reproducibilidad. También se aplican a circunstancias particulares. El conocimiento de las limitaciones asociadas a un determinado método para valorar el peligro incrementa su valor, dado que puede ser empleado de forma más efectiva.

Es necesario entender las limitaciones de todos los ensayos con animales, para poder realizar una valoración del peligro válida; a menudo la primera fase del examen del potencial daño que podría causar un determinado producto químico. La validez de los ensayos con animales se puede estimar a menudo por el hecho de si un producto químico en particular produce un tipo de toxicidad concreta en los modelos animales y en los humanos. Cada uno de los ensayos con animales solamente será válido para valorar determinados tipos de peligros y parte del trabajo del toxicólogo consiste en tener esto en cuenta a la hora de valorar los productos químicos.

El siguiente ejemplo muestra cómo los ensayos con animales pueden proporcionar información sobre los peligros.

Esto se considera un efecto severo, porque una vez que una persona ha demostrado su sensibilidad a un producto químico es probable que esta sensibilidad se mantenga durante toda su vida y que su reacción al mismo pueda suponer una amenaza para la vida. La dosis de una sustancia necesaria para producir una reacción alérgica puede ser muy baja, por lo que existen dificultades reales para proteger la salud de una persona alérgica (por ejemplo, en el caso de la alergia a los cacahuetes).

Ahora se emplea una prueba conocida como el ensayo local en nódulos linfáticos (LLNA) para detectar si los productos químicos son sensibilizantes por contacto. Esta prueba se adoptó en la UE en 2004 como una mejora con respecto a las anteriores pruebas de sensibilización dérmica. Se trata de un procedimiento menos agresivo, que emplea un menor número de animales. Este ensayoin vivoutiliza ratones y ha sido validado con alérgenos humanos conocidos. Una revisión del método afirma:

‘Las investigaciones demuestran que el LLNA se puede emplear para proporcionar estimaciones cuantitativas de unos valores EC3 de potencia de sensibilización dérmica relativos estrechamente correlacionados con los 'niveles sin efectos perjudiciales observados' establecidos a partir de los ensayos repetidos con parches en seres humanos y de nuestra experiencia clínica’ ANCHOR

Los experimentos demuestran claramente que el método del LLNA en ratones es válido para los ensayos de productos químicos orientados a determinar su alergenicidad en seres humanos. No obstante, ni siquiera esta prueba consigue identificar algunos alérgenos para los seres humanos como el níquel. Existen razones que lo justifican y ningún otro método, seain vitrooin vivo, proporciona una predicción mejor de los efectos sobre los seres humanos.ANCHOR

Los modelos animales realmente valiosos para las condiciones humanas son aquellos en los que se conocen, reconocen y tienen en cuenta las limitaciones. Estas limitaciones deben ser entendidas a la hora de utilizar los resultados para predecir efectos probables en los seres humanos. En muchos casos, aunque no en todos, los resultados de las pruebas de toxicidad ofrecen información valiosa para valorar los efectos sobre la salud de las personas que no se podría obtener de ninguna otra fuente.

Evaluación de riesgos

Es necesario entender el proceso de la evaluación de riesgos para determinar la efectividad de los datos obtenidos de las pruebas de toxicidad con animales. La evaluación de riesgos se utiliza para decidir si es necesario controlar un riesgo. Cuando un riesgo es pequeño, puede que no sea necesario controlarlo, pero si un riesgo es importante puede ser considerado razonable.

Los métodos de los que disponen los científicos que evalúan los riesgos no son ni mucho menos perfectos y finalmente los estudios bien dirigidos realizados con humanos son los que proporcionan la mejor información para evaluar los riesgos para la población humana. No obstante, existen problemas asociados a la evaluación de riesgos realizada solamente a través de estudios epidemiológicos. Los efectos a estudiar podrían producirse tan rara vez que es posible que no se observen en la población del estudio o que no exista una información adecuada disponible acerca de la exposición.

Los estudios con seres humanos son difíciles de realizar y, en el caso de las enfermedades graves o que tardan muchos años en desarrollarse, no se pueden emplear como el único método de evaluación de riesgos para los humanos. Existen problemas éticos asociados a la exposición de poblaciones humanas a productos químicos que no han sido convenientemente testados, para después esperar a ver si se producen efectos tóxicos. Esta es la razón fundamental por la que el Reglamento REACH incluye los productos químicos existentes en el medio ambiente. Cuando se introducen nuevos productos químicos o cuando el efecto secundario tóxico es grave, una evaluación de riesgos utilizando pruebas con animales resulta fundamental para evitar una exposición a productos químicos que provoque una enfermedad humana.

Justificación de las variaciones en la susceptibilidad

Existen diferencias en la susceptibilidad a los riesgos, tanto entre los seres humanos individuales como entre los seres humanos y los animales, por lo que los métodos empleados para evaluar los riesgos de los efectos tóxicos generales tienen en cuenta estas diferencias.

Normalmente, las dosis aceptables o «seguras» de los productos químicos se basan en una evaluación de la dosis que no produce ningún efecto tóxico en los ensayos con animales (conocido como el nivel sin efectos perjudiciales observados). Esta dosis se divide por un «factor de seguridad», habitualmente 100: un factor de 10 para tener en cuenta las diferencias entre los animales y los seres humanos y otro factor de 10 para tener en cuenta las diferencias en la susceptibilidad individual. Este factor de seguridad determina una dosis con escasas probabilidades de causar toxicidad en seres humanos y este sistema se ha empleado para establecer límites y normas de seguridad durante muchos años. Se trata de un mecanismo arbitrario, pero ha soportado el paso del tiempo. Este cálculo es necesario independientemente de que se realicen las pruebas de seguridad con animales o con métodos que no emplean animales.

El uso de estos dos factores se ha investigado y se ha demostrado que el factor de seguridad que tiene en cuenta las diferencias individuales resulta adecuado para tratar las diferencias en la susceptibilidad para la mayoría de la población.ANCHOR

El trabajo relativo a las diferencias entre animales y seres humanos está mucho menos desarrollado. Los estudios sugieren que un componente de este factor puede ser demasiado pequeño y que puede ser necesario un valor mayor para tener en cuenta las diferencias.ANCHOR,ANCHOR Puede que también se necesiten factores adicionales para mejorar la evaluación de riesgos para lactantes y niños.ANCHOR

Los estudios con animales son una parte fundamental de la evaluación de riesgos para la toxicología, pero solamente son valiosos dentro del contexto de las limitaciones de los estudios. Para proteger el bienestar de los seres humanos y del medio ambiente, es importante que estas limitaciones sean tenidas en cuenta y que los estudios se mejoren constantemente para garantizar que las pruebas de toxicidad proporcionen la mejor información empleando el menor número de animales posible.


Referencias

  1. Gerbick GF, Robinson MK, Ryan CA, Dearman RJ. Kimber I, Basketter DA, Wright Z and Marks JG. (2001) Contact Allergenic Potency: Correlation of Human and Local Lymph Node Assay Data. American journal of contact Dermatitis, 12, 156-161.
  2. ECETOC (2000) Skin Sensitisation Testing for the Purpose of Hazard Identification and Risk Assessment. European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals, Brussels. Monograph No 29.
  3. HSE (2000). Guidance note EH40/00 "Occupational Exposure Limits" ISBN 0 7176 1730 0, Health and Safety Executive, Rose Court, London.
  4. Dorne, J. L., Walton, K., and Renwick, A. G. (2001). Human variability in glucuronidation in relation to uncertainty factors for risk assessment. Food Chem. Toxicol. 39, 1153–1173.
  5. Walton, K., Dorne, J. L., and Renwick, A. G. (2001). Uncertainty factors for chemical risk assessment: Interspecies differences in glucuronidation. Food Chem. Toxicol. 39, 1175–1190.[Medline]
  6. Walton, K., Dorne, J. L., and Renwick, A. G. (2001). Categorical default factors for interspecies differences in the major routes of xenobiotic elimination. Hum. Ecol. Risk Assess. 7, 181–201.
  7. Renwick, A. G., Dorne, J. L., and Walton, K. (2000). An analysis of the need for an additional uncertainty factor for infants and children. Regul. Toxicol. Pharmacol. 31, 286–296.

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