La ressource mondiale en matière de preuves scientifiques sur l’expérimentation animale

Loading
Main menu
Select a language
Search
Loading

La leucémie

Bien que la leucémie soit communément associée aux enfants, les personnes de plus de 55 ans sont les plus touchéesLa leucémie est une forme de cancer du sang causée par la croissance anormale des cellules sanguines. Elle est couramment associée aux enfants, car c'est un des rares cancers régulièrement observés dans cette population, mais la leucémie est beaucoup plus fréquente chez les personnes âgées. Environ 350 000 personnes sont diagnostiquées avec la leucémie chaque année et 250 000 en meurentANCHOR.

La plupart des leucémies sont soit myéloïdes, affectant les cellules myéloïdes qui produisent les globules rouges, soit lymphocytaires/lymphoblastiques, touchant les cellules lymphoïdes qui produisent les globules blancs. Les deux types peuvent se présenter soit sous forme aiguë, lorsqu'une augmentation rapide de globules blancs anormaux et immatures évince les cellules sanguines normales dans la moelle osseuse, soit sous forme chronique, lorsque l'accumulation est plus lente et se compose essentiellement de cellules sanguines matures. Les formes les plus courantes sont les formes myéloïdes aiguës et lymphoblastiques chroniques, qui représentent chacune environ 30 % des cas. Environ 17 % des leucémies ne rentrent pas dans cette classification.

Contrairement à la plupart des cancers, les leucémies découlent souvent de mutations génétiques relativement simples et bien comprises, ce qui a permis aux chercheurs de mettre au point des traitements qui ont considérablement changé le sort des patients, bien qu’il y ait une variation considérable en fonction du type de la maladie.

La leucémie myéloïde aiguë
La leucémie myéloïde chronique
La leucémie lymphoblastique aiguë
La leucémie lymphoblastique chronique
Références

La leucémie myéloïde aiguë

Le taux de survie à cinq ans des personnes souffrant de leucémie  myéloïde aiguë (LMA) et âgées de plus de 65 ans, le groupe démographique le plus fréquent, est inférieur à 10 %. La LMA est similaire aux tumeurs solides, telles que le cancer du sein ou du colon, dans la mesure où chaque personne et même chaque cellule hébergent une combinaison différente de douzaines de mutations. C'est cette diversité qui rend la LMA si difficile à traiter par rapport aux autres leucémies.

Le traitement standard est la chimiothérapie, avec potentiellement, la greffe de cellules souches sanguines pour les patients les plus sains.

Aujourd'hui, les chercheurs travaillent sur une façon très différente de cibler le cancer. Depuis les années 1960, les scientifiques ont remarqué que la méthylation de l'ADN des patients atteints de leucémie est particulière. La méthylation est le processus d'ajout d'un groupe chimique, le groupe méthyle, sur l'ADN. Elle peut avoir un effet majeur et détermine si un gène est activé ou désactivé. C'est une forme de contrôle connu sous le nom d'épigénétique.

En 2004, le premier médicament à effet épigénétique a été approuvé pour prévenir la leucémie chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, un cancer non agressif qui évolue en LMA dans un tiers des casANCHOR. L'azacitidine (Vidaza) et la décitabine (Dacogen) interfèrent les deux avec la méthylation de l'ADN.

En tentant de trouver d'autres cibles pour des médicaments épigénétiques similaires, les chercheurs ont passé au crible une banque de molécules d'ARN conçues pour bloquer l'activité de protéines régulatrices épigénétiques dans un modèle de souris de la LMAANCHOR. Ils ont découvert qu'une protéine, Brd4, était particulièrement essentielle au maintien des cellules cancéreuses. Un médicament précédemment développé pour bloquer la protéine Brd4, JQ1, a été utilisé pour montrer qu'elle pouvait être efficace contre tout un éventail de sous-types de la LMA. Brd4 fonctionne en « lisant » les balises épigénétiques que sont les groupes acétyle et en affectant d'autres protéines régulatrices de l'expression de l'ADN.

Le génome d'un patient atteint de LMA a été séquencé pour la première fois en 2008, faisant naître l'espoir de futures thérapies ciblées. Depuis lors, le développement des technologies de séquençage a considérablement augmenté ce potentiel. En 2013, des chercheurs ont publié les résultats du séquençage de l'ADN de 200 adultes atteints de LMAANCHOR. Cette étude a révélé que plus des trois quarts d'entre eux avaient une mutation nuisible dans un enzyme épigénétique. Ces enzymes sont responsables de l'ajout de balises chimiques sur l'ADN et ses protéines associées, et de leur retrait. Par ce biais, les enzymes contrôlent l'expression et la répression des gènes. Plusieurs de ces enzymes, dont DNMT3A, IDH1, IDH2, DOT1L et TET2, sont désormais des cibles pour les médicaments en développement.

La leucémie myéloïde chronique

Par rapport aux versions saines de chaque chromosome, situées sur la gauche, il est clair qu'une petite partie du chromosome 22 a été transférée sur le chromosome 9. C'est ce que l'on appelle le chromosome de Philadelphie, qui peut déclencher la leucémie.En 1960, les chercheurs ont découvert que 95 % des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) sont porteurs d'une anomalie chromosomique dans les cellules cancéreuses. Il s'agit du chromosome de Philadelphie, nommé d'après la ville dans laquelle il a été découvertANCHOR . On a su plus tard que c'était le résultat d'une translocation réciproque entre un fragment du chromosome 9 et un fragment du chromosome 22, conduisant à la fusion des gènes BCR et ABLANCHOR. Cette translocation était-elle une conséquence ou une cause du cancer ? Des chercheurs ont répondu à cette question en insérant le gène de fusion BRC-ABL à des souris, ce qui a engendré une maladie similaire à  la LMCANCHOR ANCHOR ANCHOR ANCHOR. Cette découverte a déclenché d'autres travaux visant à inhiber l'activité de ce gène.

Un inhibiteur de BCR-ABL, connu plus tard sous le nom d'imatinib, a été élaboré en 1996 à la suite d'essais réussis dans des cultures cellulaires et chez la sourisANCHOR. Dès le début des essais cliniques, il s'est avéré être un médicament remarquable entraînant une rémission complète chez tous les patients. L'imatinib a été approuvé en 2001 et vendu sous la marque Gleevec ou Glivec. Ce fut un tournant dans le traitement de la LMC. La durée de vie des patients est passée de 5-6 ans à 10-20 ans grâce à l'imatinib et à d'autres médicaments similaires.

Bien que l'imatinib soit très efficace, le développement de pharmacorésistance est souvent un problème. Même à un stade précoce de la maladie, il peut y avoir beaucoup d'instabilité génomique qui engendre de nouvelles mutations. Des études chez la souris suggèrent que la protéine BCR-ABL elle-même favorise cette instabilitéANCHOR.  Au bout de huit ans, environ la moitié des patients devront prendre un autre médicament car l'imatinib aura perdu son efficacitéANCHOR. Heureusement, il y a d’autres solutions, notamment dasatinib, nilotinib, bosutinib et pontinib (approuvé en décembre 2012), qui peuvent contourner plusieurs mutations pharmacorésistantes.

La leucémie lymphoblastique aiguë

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) survient surtout chez les enfants et représente 75 % des cas de leucémie infantile. Dans les années 1970, elle tuait environ les deux tiers des enfants maladesANCHOR, mais depuis 2005, 90 % des malades de moins de 15 ans guérissentANCHOR.

L'aminoptérine a été introduit en 1948 et est devenu le premier composé connu qui inhibe la progression du cancer ANCHOR. Il a causé des rémissions temporaires chez les enfants atteints LLA. L'aminoptérine est un antifolique, ce qui signifie qu'il bloque les voies métaboliques qui utilisent l'acide folique, également connu sous le nom de vitamine B9. Il ralentit en particulier la croissance de la moelle osseuse et, ce faisant, la leucémie entre en rémission.

AUn an après la démonstration de l'efficacité de l'aminoptérine, des études sur un autre antifolique similaire, appelé le méthotrexate, ont révélé que celui-ci provoquait une baisse des globules blancs chez les ratsANCHOR et prolongeait la survie chez les souris atteintes de leucémieANCHOR. Cet antifolique a finalement remplacé l'aminoptérine comme médicament de prédilection, après que des tests sur des souris aient montré qu'il avait moins d'effets secondaires que l'aminoptérineANCHOR.

Environ 20 % des patients atteints LLA possèdent le chromosome de Philadelphie et peuvent donc aussi être traités avec l'imatinib et autres médicaments similaires.

Les patients sont généralement traités par chimiothérapie, pour forcer le cancer à entrer en rémission, ce qui réduit considérablement le nombre de cellules cancéreuses dans le corps. Cependant, même un petit nombre de cellules restantes peut entraîner une rechute du cancer. Des doses élevées de chimiothérapie ou l'irradiation corporelle totale permettent la destruction de presque toutes les cellules cancéreuses mais peuvent aussi détruire les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse qui produisent les cellules sanguines. Ce traitement doit alors être suivi par une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse afin de remplacer les cellules perdues.

Une greffe de moelle osseuse a permis de guérir la leucémie en 1985, pour la première fois. Depuis lors, les progrès de la recherche ont considérablement accru le champ d'application de cette thérapie, notamment en rendant possible des greffes de moelle osseuse et de cellules souches provenant de donneurs dont la compatibilité avec le receveur n'est pas parfaite.

La production des cellules souches hématopoïétiques dépend du débit sanguin comme l'ont montré des tests menés sur le poisson zèbre. Les chercheurs ont testé plus de 2000 médicaments sur le poisson zèbre pour vérifier leurs effets sur la multiplication des cellules souches et ils ont constaté que ceux qui affectent le débit sanguin stimulent cette multiplicationANCHOR. Par la suite, des effets semblables ont été observés chez la souris en faisant circuler des fluides sur les cellules souches en cultures cellulaires. Il est à espérer que ces médicaments pourront favoriser la récupération chez les patients recevant une greffe de cellules souches.

La leucémie lymphoblastique chronique

La leucémie lymphoblastique chronique (LLC) peut être traitée par le biais d'une chimiothérapie et d'anticorps monoclonaux. Le taux de survie à cinq ans est d'environ 80 %.

Parmi les dernières avancées les plus prometteuses, citons la reprogrammation des cellules T du patient pour attaquer et détruire le cancer. Un échantillon de lymphocytes T peut être génétiquement modifié pour produire un récepteur d'antigène chimérique (CAR) qui leur permet de se répliquer rapidement dans le corps et de cibler les lymphocytes BANCHOR ANCHOR. Ce récepteur est un anticorps, dérivé d'un anticorps monoclonal de souris, conçu pour reconnaître les lymphocytes BANCHOR. Cette reconnaissance permet de détruire tous les lymphocytes B du patient, qu'ils soient cancéreux ou sains, ce qui provoque de graves effets secondaires mais aussi des résultats spectaculaires dans le traitement des cancers résistants à la chimiothérapie. Actuellement, cette thérapie n'est utilisée que dans des essais de faible envergure, et le prochain défi consistera à la faire évoluer pour atteindre un plus grand nombre de patients.

Cette technologie s'est développée sur plusieurs décennies, depuis la modification d'hybridomes de sourisANCHOR ANCHOR jusqu'à la reprogrammation des lymphocytes T prélevés chez la souris ou chez un patientANCHOR ANCHOR. La première démonstration de régression du cancer grâce aux lymphocytes T CAR humains a été réalisée chez la souris en 2002ANCHOR. Depuis, cette thérapie a montré des résultats positifs à l'occasion d'essais cliniques menés sur des patients atteints de LLCANCHOR et a été également utilisée pour traiter les patients atteints de LLA en rechuteANCHOR.


Références

  1. Lozano R (2012) Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 Lancet 380(9859): 2095–128 doi:10.1016/S0140-6736(12)61728-0
  2. Kaminskas E, Farrell AT, Wang Y-C, Sridhara R, Pazdur R (2005) FDA Drug Approval Summary: Azacitidine (5-azacytidine, Vidaza) for Injectable Suspension The Oncologist 10(3):176–182 doi:10.1634/theoncologist.10-3-176
  3. Zuber J et al (2011) RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia Nature 478, 524–528 doi: 10.1038/nature10334
  4. The Cancer Genome Atlas Research Network (2013) New England Journal of Medicine 368, 2059-2074
  5. Nowell P, Hungerford D (1960) A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia Science 132(3438):1497 doi: 10.1126/science.132.3438.1488
  6. Rowley JD (1973) A New Consistent Chromosomal Abnormality in Chronic Myelogenous Leukaemia identified by Quinacrine Fluorescence and Giemsa Staining Nature 243, 290-293 doi:10.1038/243290a0
  7. Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D (1990) Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210 BCR-ABL gene of the Philadelphia chromosome Science 247, 824–830
  8. Elefanty AG, Hariharan IK, Cory S (1990) BCR-ABL, the hallmark of chronic myeloid leukaemia in man, induces multiple haemopoietic neoplasms in mice. EMBO J. 9, 1069–1078
  9. Heisterkamp N et al. (1990) Acute leukaemia in bcr/abl transgenic mice Nature 344:251-253
  10. Kelliher MA et al (1990) Induction of a chronic myelogenous leukaemia-like syndrome in mice with v-abl and BCR-ABL Proc Natl Acad Sci USA 87, 6649-6653
  11. Druker BJ et al. (1996) Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells Nature Medicine 2, 561–566 doi:10.1038/nm0596-561
  12. Salloukh HF, Laneuville P (2000) Increase in mutant frequencies in mice expressing the BCR-ABL activated tyrosine kinase. Leukemia 14, 1401–1404
  13. Marin D et al (2012) Assessment of BCR-ABL1 Transcript Levels at 3 Months Is the Only Requirement for Predicting Outcome for Patients With Chronic Myeloid Leukemia Treated With Tyrosine Kinase Inhibitors J Clin Oncol 30, 232-238 DOI: 10.1200/JCO.2011.38.6565
  14. Steliarova-Foucher E, Stiller C, Kaatsch P et al (2004) Geographical patterns and time trends of cancer incidence and survival among children and adolescents in Europe since the 1970s (the ACCIS project): an epidemiological study Lancet 364:2097–2105
  15. Hunger SP et al (2012) Improved Survival for Children and Adolescents With Acute Lymphoblastic Leukemia Between 1990 and 2005: A Report From the Children's Oncology Group. Journal of Clinical Oncology
  16. Farber S, Diamond LK (1948) Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid. N Engl J Med. 238(23):787-93
  17. Franklin A, Belt M, Stoksstad E & Jukes T (1949) J Biol Chem 177, 621-629
  18. Burchenal J, Johnson S, Burchenal JR, Kushida M, Robinson E & Stock C (1949) Proc Soc Exper Biol Med 71, 381- 387
  19. Goldin A, Venditti JM, Humphreys SR, Dennis D, Mantel N, Greenhouse SW (1955) A quantitative comparison of the antileukemic effectiveness of two folic acid antagonists in mice J. Natl. Cancer Inst. 15 (6): 1657–64.
  20. North TE et al (2009) Hematopoietic Stem Cell Development Is Dependent on Blood Flow Cell 137(4):736–748 DOI: 10.1016/j.cell.2009.04.023
  21. Kalos, M et al (2011) T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia Sci Transl Med 3, 95ra73 DOI: 10.1126/scitranslmed.3002842
  22. Porter DL et al. (2011) Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia N. Engl. J. Med. 365:725-733 doi:10.1056/nejmoa1103849
  23. Sadelain M et al (2003) Targeting tumours with genetically enhanced T lymphocytes Nature Reviews Cancer 3, 35-45 doi:10.1038/nrc971
  24. Eshhar Z, Waks T, Gross G, Schindler DG (1993) Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc. Natl Acad. Sci. USA 90, 720–724
  25. Stancovski I et al. (1993) Targeting of T lymphocytes to Neu/HER2-expressing cells using chimeric single chain Fv receptors. J. Immunol. 151, 6577–6582
  26. Geiger TL, Jyothi MD (2001) Development and application of receptor-modified T lymphocytes for adoptive immunotherapy. Transfus. Med. Rev. 15, 21–34
  27. Ma Q, Gonzalo–Daganzo RM, Junghans R in Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers, Annual 20 (eds Giaccone G, S. R. & Sondel P) 762 (Elsevier Science, New York, 2002)
  28. Brentjens R, Latouche JB, Riviere I, Sadelain M (2002) In vivo anti-tumor activity of genetically modified T cells is dependent on the method of ex vivo T cell expansion. Blood 100, 577a
  29. Porter DL et al (2011) Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia N Engl J Med 365:725-733 DOI:10.1056/NEJMoa1103849
  30. Brentjens R et al (2013) CD19-Targeted T Cells Rapidly Induce Molecular Remissions in Adults with Chemotherapy-Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia Sci Transl Med 5, 177ra38 DOI: 10.1126/scitranslmed.3005930

Main menu
Select a language
Search
Loading