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La leucémie

Bien que la leucémie soit communément associée aux enfants, les personnes de plus de 55 ans sont les plus touchéesLa leucémie est une forme de cancer du sang causée par la croissance anormale des cellules sanguines. Elle est couramment associée aux enfants, car c'est un des rares cancers régulièrement observés dans cette population, mais la leucémie est beaucoup plus fréquente chez les personnes âgées. Environ 350 000 personnes sont diagnostiquées avec la leucémie chaque année et 250 000 en meurentANCHOR.

La plupart des leucémies sont soit myéloïdes, affectant les cellules myéloïdes qui produisent les globules rouges, soit lymphocytaires/lymphoblastiques, touchant les cellules lymphoïdes qui produisent les globules blancs. Les deux types peuvent se présenter soit sous forme aiguë, lorsqu'une augmentation rapide de globules blancs anormaux et immatures évince les cellules sanguines normales dans la moelle osseuse, soit sous forme chronique, lorsque l'accumulation est plus lente et se compose essentiellement de cellules sanguines matures. Les formes les plus courantes sont les formes myéloïdes aiguës et lymphoblastiques chroniques, qui représentent chacune environ 30 % des cas. Environ 17 % des leucémies ne rentrent pas dans cette classification.

Contrairement à la plupart des cancers, les leucémies découlent souvent de mutations génétiques relativement simples et bien comprises, ce qui a permis aux chercheurs de mettre au point des traitements qui ont considérablement changé le sort des patients, bien qu’il y ait une variation considérable en fonction du type de la maladie.

La leucémie myéloïde aiguë
La leucémie myéloïde chronique
La leucémie lymphoblastique aiguë
La leucémie lymphoblastique chronique
Références

La leucémie myéloïde aiguë

Le taux de survie à cinq ans des personnes souffrant de leucémie  myéloïde aiguë (LMA) et âgées de plus de 65 ans, le groupe démographique le plus fréquent, est inférieur à 10 %. La LMA est similaire aux tumeurs solides, telles que le cancer du sein ou du colon, dans la mesure où chaque personne et même chaque cellule hébergent une combinaison différente de douzaines de mutations. C'est cette diversité qui rend la LMA si difficile à traiter par rapport aux autres leucémies.

Le traitement standard est la chimiothérapie, avec potentiellement, la greffe de cellules souches sanguines pour les patients les plus sains.

Aujourd'hui, les chercheurs travaillent sur une façon très différente de cibler le cancer. Depuis les années 1960, les scientifiques ont remarqué que la méthylation de l'ADN des patients atteints de leucémie est particulière. La méthylation est le processus d'ajout d'un groupe chimique, le groupe méthyle, sur l'ADN. Elle peut avoir un effet majeur et détermine si un gène est activé ou désactivé. C'est une forme de contrôle connu sous le nom d'épigénétique.

En 2004, le premier médicament à effet épigénétique a été approuvé pour prévenir la leucémie chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, un cancer non agressif qui évolue en LMA dans un tiers des casANCHOR. L'azacitidine (Vidaza) et la décitabine (Dacogen) interfèrent les deux avec la méthylation de l'ADN.

En tentant de trouver d'autres cibles pour des médicaments épigénétiques similaires, les chercheurs ont passé au crible une banque de molécules d'ARN conçues pour bloquer l'activité de protéines régulatrices épigénétiques dans un modèle de souris de la LMAANCHOR. Ils ont découvert qu'une protéine, Brd4, était particulièrement essentielle au maintien des cellules cancéreuses. Un médicament précédemment développé pour bloquer la protéine Brd4, JQ1, a été utilisé pour montrer qu'elle pouvait être efficace contre tout un éventail de sous-types de la LMA. Brd4 fonctionne en « lisant » les balises épigénétiques que sont les groupes acétyle et en affectant d'autres protéines régulatrices de l'expression de l'ADN.

Le génome d'un patient atteint de LMA a été séquencé pour la première fois en 2008, faisant naître l'espoir de futures thérapies ciblées. Depuis lors, le développement des technologies de séquençage a considérablement augmenté ce potentiel. En 2013, des chercheurs ont publié les résultats du séquençage de l'ADN de 200 adultes atteints de LMAANCHOR. Cette étude a révélé que plus des trois quarts d'entre eux avaient une mutation nuisible dans un enzyme épigénétique. Ces enzymes sont responsables de l'ajout de balises chimiques sur l'ADN et ses protéines associées, et de leur retrait. Par ce biais, les enzymes contrôlent l'expression et la répression des gènes. Plusieurs de ces enzymes, dont DNMT3A, IDH1, IDH2, DOT1L et TET2, sont désormais des cibles pour les médicaments en développement.

La leucémie myéloïde chronique

Par rapport aux versions saines de chaque chromosome, situées sur la gauche, il est clair qu'une petite partie du chromosome 22 a été transférée sur le chromosome 9. C'est ce que l'on appelle le chromosome de Philadelphie, qui peut déclencher la leucémie.En 1960, les chercheurs ont découvert que 95 % des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) sont porteurs d'une anomalie chromosomique dans les cellules cancéreuses. Il s'agit du chromosome de Philadelphie, nommé d'après la ville dans laquelle il a été découvertANCHOR . On a su plus tard que c'était le résultat d'une translocation réciproque entre un fragment du chromosome 9 et un fragment du chromosome 22, conduisant à la fusion des gènes BCR et ABLANCHOR. Cette translocation était-elle une conséquence ou une cause du cancer ? Des chercheurs ont répondu à cette question en insérant le gène de fusion BRC-ABL à des souris, ce qui a engendré une maladie similaire à  la LMCANCHOR ANCHOR ANCHOR ANCHOR. Cette découverte a déclenché d'autres travaux visant à inhiber l'activité de ce gène.

Un inhibiteur de BCR-ABL, connu plus tard sous le nom d'imatinib, a été élaboré en 1996 à la suite d'essais réussis dans des cultures cellulaires et chez la sourisANCHOR. Dès le début des essais cliniques, il s'est avéré être un médicament remarquable entraînant une rémission complète chez tous les patients. L'imatinib a été approuvé en 2001 et vendu sous la marque Gleevec ou Glivec. Ce fut un tournant dans le traitement de la LMC. La durée de vie des patients est passée de 5-6 ans à 10-20 ans grâce à l'imatinib et à d'autres médicaments similaires.

Bien que l'imatinib soit très efficace, le développement de pharmacorésistance est souvent un problème. Même à un stade précoce de la maladie, il peut y avoir beaucoup d'instabilité génomique qui engendre de nouvelles mutations. Des études chez la souris suggèrent que la protéine BCR-ABL elle-même favorise cette instabilitéANCHOR.  Au bout de huit ans, environ la moitié des patients devront prendre un autre médicament car l'imatinib aura perdu son efficacitéANCHOR. Heureusement, il y a d’autres solutions, notamment dasatinib, nilotinib, bosutinib et pontinib (approuvé en décembre 2012), qui peuvent contourner plusieurs mutations pharmacorésistantes.

La leucémie lymphoblastique aiguë

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) survient surtout chez les enfants et représente 75 % des cas de leucémie infantile. Dans les années 1970, elle tuait environ les deux tiers des enfants maladesANCHOR, mais depuis 2005, 90 % des malades de moins de 15 ans guérissentANCHOR.

L'aminoptérine a été introduit en 1948 et est devenu le premier composé connu qui inhibe la progression du cancer ANCHOR. Il a causé des rémissions temporaires chez les enfants atteints LLA. L'aminoptérine est un antifolique, ce qui signifie qu'il bloque les voies métaboliques qui utilisent l'acide folique, également connu sous le nom de vitamine B9. Il ralentit en particulier la croissance de la moelle osseuse et, ce faisant, la leucémie entre en rémission.

AUn an après la démonstration de l'efficacité de l'aminoptérine, des études sur un autre antifolique similaire, appelé le méthotrexate, ont révélé que celui-ci provoquait une baisse des globules blancs chez les ratsANCHOR et prolongeait la survie chez les souris atteintes de leucémieANCHOR. Cet antifolique a finalement remplacé l'aminoptérine comme médicament de prédilection, après que des tests sur des souris aient montré qu'il avait moins d'effets secondaires que l'aminoptérineANCHOR.

Environ 20 % des patients atteints LLA possèdent le chromosome de Philadelphie et peuvent donc aussi être traités avec l'imatinib et autres médicaments similaires.

Les patients sont généralement traités par chimiothérapie, pour forcer le cancer à entrer en rémission, ce qui réduit considérablement le nombre de cellules cancéreuses dans le corps. Cependant, même un petit nombre de cellules restantes peut entraîner une rechute du cancer. Des doses élevées de chimiothérapie ou l'irradiation corporelle totale permettent la destruction de presque toutes les cellules cancéreuses mais peuvent aussi détruire les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse qui produisent les cellules sanguines. Ce traitement doit alors être suivi par une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse afin de remplacer les cellules perdues.

Une greffe de moelle osseuse a permis de guérir la leucémie en 1985, pour la première fois. Depuis lors, les progrès de la recherche ont considérablement accru le champ d'application de cette thérapie, notamment en rendant possible des greffes de moelle osseuse et de cellules souches provenant de donneurs dont la compatibilité avec le receveur n'est pas parfaite.

La production des cellules souches hématopoïétiques dépend du débit sanguin comme l'ont montré des tests menés sur le poisson zèbre. Les chercheurs ont testé plus de 2000 médicaments sur le poisson zèbre pour vérifier leurs effets sur la multiplication des cellules souches et ils ont constaté que ceux qui affectent le débit sanguin stimulent cette multiplicationANCHOR. Par la suite, des effets semblables ont été observés chez la souris en faisant circuler des fluides sur les cellules souches en cultures cellulaires. Il est à espérer que ces médicaments pourront favoriser la récupération chez les patients recevant une greffe de cellules souches.

La leucémie lymphoblastique chronique

La leucémie lymphoblastique chronique (LLC) peut être traitée par le biais d'une chimiothérapie et d'anticorps monoclonaux. Le taux de survie à cinq ans est d'environ 80 %.

Parmi les dernières avancées les plus prometteuses, citons la reprogrammation des cellules T du patient pour attaquer et détruire le cancer. Un échantillon de lymphocytes T peut être génétiquement modifié pour produire un récepteur d'antigène chimérique (CAR) qui leur permet de se répliquer rapidement dans le corps et de cibler les lymphocytes BANCHOR ANCHOR. Ce récepteur est un anticorps, dérivé d'un anticorps monoclonal de souris, conçu pour reconnaître les lymphocytes BANCHOR. Cette reconnaissance permet de détruire tous les lymphocytes B du patient, qu'ils soient cancéreux ou sains, ce qui provoque de graves effets secondaires mais aussi des résultats spectaculaires dans le traitement des cancers résistants à la chimiothérapie. Actuellement, cette thérapie n'est utilisée que dans des essais de faible envergure, et le prochain défi consistera à la faire évoluer pour atteindre un plus grand nombre de patients.

Cette technologie s'est développée sur plusieurs décennies, depuis la modification d'hybridomes de sourisANCHOR ANCHOR jusqu'à la reprogrammation des lymphocytes T prélevés chez la souris ou chez un patientANCHOR ANCHOR. La première démonstration de régression du cancer grâce aux lymphocytes T CAR humains a été réalisée chez la souris en 2002ANCHOR. Depuis, cette thérapie a montré des résultats positifs à l'occasion d'essais cliniques menés sur des patients atteints de LLCANCHOR et a été également utilisée pour traiter les patients atteints de LLA en rechuteANCHOR.


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Last edited: 23 September 2014 11:11

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