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La maladie d'Alzheimer

Ce désordre neurologique débilitant cause des pertes de mémoire, des problèmes émotionnels et des troubles du raisonnement. Elle touche une personne sur 10 âgée de plus de 65 ans et près de la moitié des plus de 85 ans.

Les anomalies de la maladie d'Alzheimer sont présentes chez les primates, c.-à-d. les humains, les grands singes et les autres singesANCHOR, et chez certaines souches de sourisANCHOR ANCHOR ANCHOR. Les études menées sur les animaux permettent de mieux comprendre comment la maladie d'Alzheimer affecte le cerveau et de rechercher de nouveaux traitements potentiels.

Pathologie
Aspects génétiques
Traitements actuels
Amélioration des diagnostics
L'influence du style de vie
Vaccins
Médicaments potentiels
Références

Pathologie

La maladie d'Alzheimer a depuis longtemps été associée au développement de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires dans le cerveau. Ces structures, formées respectivement de protéines bêta-amyloïdes (Aß) et d'enchevêtrements de la protéine tau, ont été au centre de la recherche sur le traitement de la maladie d'Alzheimer. Malgré cela, il est encore difficile de savoir si ces plaques et dégénérescences neurofibrillaires sont la source de l'affection ou le symptôme d'une origine plus profonde.

De nombreuses grandes sociétés pharmaceutiques ont investi dans le développement de traitements des plaques séniles, mais toutes ont échoué au stade des essais cliniquesANCHOR. Bien que certains de ces médicaments semblent éliminer les plaques, ils ne parviennent pas à ralentir la dégénérescence des capacités cognitivesANCHOR. Les enchevêtrements de la protéine tau, cependant, semblent mieux associés aux fonctions cérébrales et une grande partie de la recherche moderne vise à éliminer ces structures.

Récemment, la maladie d'Alzheimer a été appelée « diabète de type III » car elle semble être liée à l'insulino-résistance dans les cellules du cerveau. La recherche sur les effets de l'alcool sur la résistance à l'insuline dans le cerveau des rats a révélé que la perte des récepteurs à insuline des cellules du cerveau avait produit des symptômes très similaires à la maladie d'AlzheimerANCHOR. Les mêmes effets ont aussi été observés chez les rats et les lapins atteints de diabèteANCHOR. L'ajout d'insuline aux tissus cérébraux de cadavres humains a montré des réponses différentes selon si la personne avait été touchée par la maladie d'Alzheimer ou non. Le tissu cérébral sain a commencé à s'activer en présence d'insuline alors que le tissu cérébral envahi par des plaques a été peu réactifANCHOR.

Aspects génétiques

Bien qu'il existe quelques rares cas d'anomalies monogéniques responsables de l'apparition héréditaire précoce de la maladie d'Alzheimer, la plupart des cas résultent de nombreux facteurs. Plusieurs gènes associés à la maladie ont été découverts, mais la plupart n'ont qu'une incidence mineure sur le facteur de risque d'un individuANCHOR.

La recherche utilisant des souris génétiquement modifiées a montré comment une version particulière du gène humain APP a conduit à l'accumulation de dépôts nuisibles dans le cerveauANCHOR. Certaines souris ont été modifiées génétiquement de manière à ne plus exprimer l'enzyme responsable des plaques amyloïdes. Il existe également des composés qui bloquent l'enzyme, ceux-ci peuvent s'avérer cliniquement utiles s'ils sont sans danger chez l'hommeANCHOR ANCHOR. En étudiant des souris génétiquement modifiées atteintes de la maladie d'Alzheimer, les scientifiques ont découvert deux autres gènes impliqués dans les stades précoces de la maladieANCHOR.

Ces souris modifiées génétiquement pour présenter les symptômes de la maladie d'Alzheimer ont également permis de montrer que l'Aß pénètre dans le cerveau en s'accrochant à une molécule non-toxique, appelée RAGE, qui franchit librement la barrière hémato-encéphalique. Les cellules qui forment la barrière produisent la  molécule RAGE mais chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer, cette molécule est synthétisée en excèsANCHOR.

Cette vidéo montre certaines des techniques utilisées pour surveiller le traitement et l'évolution de l'état des souris présentant les symptômes de la maladie d'Alzheimer.

Traitements actuels

La classe principale de médicaments utilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer sont connus comme étant des inhibiteurs de la cholinestérase. Ils empêchent la dégradation du neurotransmetteur acétylcholine. L'importance de l'acétylcholine a été soulignée pour la première fois en 1914. Plus tard, la recherche sur les grenouilles et les chevaux a révélé ses fonctions dans le corpsANCHOR.

Amélioration des diagnostics

Des études utilisant la technique de radiomarquage sur des plaques de souris transgéniques ont laissé entrevoir la possibilité d'un diagnostic plus précoce, et donc d'un traitement plus précoceANCHOR. Les cellules cérébrales sont très peu régénérées, probablement parce que pour cela, elles ont besoin d'une substance appelée facteur de croissance nerveuse, présente chez le fœtus mais très rarement chez l'adulte. L'apport du facteur de croissance nerveuse à des singes âgés restaure les axones des cellules nerveuses du cerveau à des niveaux observés chez les jeunes singesANCHOR. L'établissement d'un diagnostic précoce pourrait voir le jour : une protéine appelée m266 « attire » les protéines amyloïdes du cerveau des souris prédisposées à la maladie et pourrait s'avérer cliniquement utileANCHOR.

La maladie d'Alzheimer est associée à l'accumulation d'un type de cellule appelée astrocyte là où les plaques sont déposées, mais il n'est toujours pas possible de savoir s'il s'agit là d'une cause ou d'un effet. En 2003, des études sur des souris atteintes de la maladie d'Alzheimer ont montré que les astrocytes migraient à cet endroit en réponse à un produit chimique présent dans les plaques, que ces cellules cherchaient à dégraderANCHOR. Les traitements qui attirent plus d'astrocytes pourraient donc profiter aux patients.

L'influence du style de vie

Un traumatisme cérébral prédispose à la maladie d'Alzheimer et la recherche sur les souris montre que c'est une causalité : les souris qui avaient reçu de multiples traumatismes crâniens ont développé des dépôts, comparables aux plaques, plus rapidement que les souris ayant subi un seul ou aucun préjudiceANCHOR.

Certains rapports signalent la présence de la bactérie Chlamydia pneumoniae dans le cerveau de 90 % des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer au moment de l'autopsie, bien que des études ultérieures aient eu du mal à reproduire cette observation de manière fiableANCHOR. Cependant, la pulvérisation de la bactérie dans le nez de souris a causé la formation de plaquesANCHOR.

Plusieurs études animales confirment l'impression clinique que l'adoption de modes de vie sains offre un degré de protection. L'activité physique - cinq mois d'utilisation d'une roue - semble inhiber les modifications du cerveau de souris atteintes de la maladie d'Alzheimer, renforçant la capacité d'apprentissage et diminuant les dépôts d'amyloïdes dans le cerveauANCHOR.

Les personnes obèses ont un plus grand risque de développer la maladie d'Alzheimer, ce qui a également été observé chez la souris : dans deux études, les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer avaient 30 à 50 % moins de plaques lorsqu'elles recevaient une alimentation faible en calories ou pauvre en glucidesANCHOR ANCHOR. Des souris âgées, génétiquement prédisposées à la maladie d'Alzheimer, nourries avec de l'huile de poisson DHA (acide docosahexaénoïque), un acide gras oméga-3, ont développé significativement moins de protéines amyloïdesANCHOR. Les chercheurs espèrent que les essais cliniques donneront des résultats aussi bons. Les processus oxydatifs sont associés à la maladie d'Alzheimer et les souris prédisposées à la maladie d'Alzheimer sont davantage affectées par des dommages oxydatifs cérébraux que les souris normalesANCHOR. Cela explique pourquoi la vitamine E ralentit temporairement la progression de la maladie chez certains patients.

Médicaments potentiels

Certains médicaments utilisés pour traiter d'autres maladies ont montré qu'ils inhibaient la formation des plaques. C'est le cas des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), analgésiques indiqués principalement dans le traitement des affections rhumatismales. Sur les 20 AINS les plus couramment utilisés, huit ont réussi à abaisser les niveaux de protéines amyloïdes chez la souris, avec des doses acceptables chez l'hommeANCHOR. Les études chez l'homme ont montré des résultats contradictoires mais un essai portant sur 7000 personnes a montré que la prise d'AINS sur deux ans avait réduit le risque de maladie d'Alzheimer de 80 %. Toutefois, les AINS ne sont pas sans effet secondaire et un vaste essai financé par le NIH a dû être suspendu à mi-parcours pour cette raisonANCHOR ANCHOR.

Le lithium, qui est utilisé contre le trouble bipolaire, a précédemment démontré qu'il avait des effets neuroprotecteurs. Des souris qui avaient reçu du lithium pendant 5 mois ont affiché des niveaux réduits d'enchevêtrements de la protéine tau dans leur cerveauANCHOR. Des études épidémiologiques ont montré que les patients bipolaires prenant du lithium ont un risque plus faible de développer la maladie d'Alzheimer tandis qu'à l'occasion d'essais de faible envergure, des patients qui souffraient d'une déficience cognitive légère subissaient  un déclin cognitif moins sévère s'ils avaient préalablement reçu du lithium pendant plus de 12 moisANCHOR.

Compte tenu des échecs de la recherche sur les plaques séniles, les nouveaux traitements en cours se concentrent sur les enchevêtrements de la protéine tau. Des médicaments appelés méthylthioniniums entrent en  phase III d'essais cliniques, après avoir réduit jusqu'à 90 % la progression de la maladie pendant 2 ans au cours des essais de phase IIANCHOR. Ces médicaments ont été développés en partie grâce aux recherches menées sur les souris transgéniques modèles de la maladie d'Alzheimer.

Malgré leur simplicité par rapport aux humains, les mouches des fruits ont permis de mieux comprendre la formation des enchevêtrements de la protéine tau. Les mouches peuvent également être modifiées génétiquement pour produire des caractères clairement observables lorsque les enchevêtrements de la protéine tau s'accumulent, ce qui les rend utiles pour le dépistage de nouveaux composés potentiels capables de dissoudre ces enchevêtrementsANCHOR.


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