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L'hépatite C

Environ 150 millions de personnes dans le monde sont chroniquement infectées par le virus de l'hépatite C (VHC)ANCHOR. Une infection prolongée peut entraîner la cirrhose du foie ou le cancer du foie, responsables de plus de 350 000 décès par an. Le virus se propage par contact avec le sang d'une personne infectée et il n'existe actuellement aucun vaccin. Le VHC a été identifié en 1989 comme la cause majeure des hépatites, autres que les hépatites A et B, qui n'avaient pas été précédemment caractériséesANCHOR.

Premières difficultés
Modèles in vitro
Modèles de souris
Traitements médicamenteux
Développement d'un vaccin
Références

Premières difficultés

Le virus de l'hépatite C peut endommager le foie pendant une période prolongée, évoluant ensuite en cirrhose ou en cancerLe virus de l'hépatite C ne peut infecter que les humains et les chimpanzésANCHOR, bien qu'on ne le trouve pas naturellement chez les chimpanzés. Auparavant, il n'était pas possible d'étudier l'effet du virus chez d'autres animaux et jusqu'en 2005, la production du VHC dans des cultures cellulaires en laboratoire était impossible. Cela a beaucoup ralenti le développement de traitements ou de vaccins. La plupart des premières études utilisaient des chimpanzés. Cependant, avec le développement des technologies, il devenait de plus en plus difficile de justifier l'utilisation des chimpanzés en recherche sur le VHC. En juin 2013, l'Institut national de la santé aux États-Unis - le seul pays développé qui mène des recherches sur les chimpanzés - a annoncé qu'il réduirait de façon drastique le nombre de chimpanzés utilisés pour la rechercheANCHOR.  Cela signifie qu'il est peu probable que la recherche sur l'hépatite C se poursuive sur les chimpanzés. L'essentiel du travail se concentre maintenant sur les cultures cellulaires et les modèles de souris.

Modèles in vitro

En 2005, des cellules cancéreuses hépatiques d'un patient japonais atteint d'hépatite C ont été cultivées avec succès en laboratoire et elles sont maintenant devenues une lignée cellulaire immortalisée à des fins de rechercheANCHOR. Cela a permis d'étudier le cycle de vie du virus in vitro et d'accélérer les progrès de la recherche. Auparavant, les études n'étaient possibles que sur des prélèvements tissulaires réalisés après chirurgie, et leur portée restait limitée car ces tissus étaient déjà à un stade avancé de la maladie. Cependant, la nouvelle lignée de cellules n'est pas sans inconvénient : l'étude d'un seul type cellulaire, hépatique, et d'une seule forme d'hépatite C limite l'applicabilité des connaissances acquises.

Le VHC mute rapidement, faisant ainsi coexister plusieurs lignées génétiques différentes au sein d'une même personne. À travers le monde, il existe 6 types principaux de VHCANCHOR dont la séquence D'ADN peut différer de plus de 30 %. En se restreignant à certains types (tels que le génotype 1, prévalent en Amérique du Nord), la recherche peut alors négliger les autres types (tels que le génotype 4 trouvé en Égypte).

Les études in vitro ont permis d'approfondir notre compréhension de la biologie moléculaire du VHC. Nous en savons plus notamment sur son cycle de vie, sur la manière dont il pénètre dans les cellules et se réplique. Cette information a été utilisée par les sociétés pharmaceutiques pour développer de nouveaux traitements contre l'hépatiteANCHOR ANCHOR, mais elle ne permet pas d'étudier les interactions du virus avec le système immunitaire. Or, ces interactions sont capitales dans le cas de l'hépatite, car c'est l'inflammation causée par la réponse immunitaire qui déclenche la cirrhose du foie et le cancer.

Modèles de souris

Les chercheurs peuvent désormais utiliser les souris pour étudier le cycle de vie du VHC, ce qui a donné un nouveau souffle à la recherche sur un vaccinLes premières souris modèles de l'hépatite C ont été développées par transplantation de cellules hépatiques humaines chez des souris. Toutefois, pour accepter la transplantation, les souris devaient avoir un système immunitaire affaibli. La réponse au virus s'en trouvait affectée et ce n'était pas toujours fiable.

Les cultures cellulaires ont permis de découvrir les récepteurs de la surface des cellules humaines qui permettent au VHC de les identifier. En insérant les gènes de ces récepteurs humains à des souris, celles-ci deviennent sensibles au VHC et permettent ainsi aux chercheurs de mieux comprendre son cycle de vie ANCHOR ANCHOR.

Comme le virus de l'hépatite C n'a pas évolué pour attaquer le système immunitaire inné de la souris, ces dernières résistent mieux au virus que les humains - même après avoir été infectées. Cela réduit leur efficacité dans la recherche sur les vaccins. En effet, le rôle des cellules T chez l'homme est très important pour la mise au point d'un vaccin ; or, les cellules T ne sont produites que lorsque le virus est capable de se répliquer. Les chercheurs peuvent maintenant utiliser des souris génétiquement modifiées dont le système immunitaire inné a été affaibli, mais dont le système immunitaire acquis est suffisamment puissant.

Traitements médicamenteux

Pendant longtemps, les traitements standard ont été l'interféron et la ribavirineANCHOR. Cependant, ils ne sont efficaces que dans la moitié des cas environ. Plusieurs nouveaux traitements ont été approuvés ces dernières années et d'autres sont en cours d'élaboration. Bon nombre de ces traitements ont été mis au point grâce aux progrès réalisés dans la recherche sur les cultures cellulaires.

Il a été montré chez le chimpanzé que les anticorps monoclonaux humains empêchaient le VHC de pénétrer dans les cellules hépatiquesANCHOR. Cette découverte pourrait être très importante pour prévenir l'infection des foies transplantés chez les patients atteints d'hépatite C. L'hépatite C est la principale cause de transplantation du foie, qui ne guérit pourtant pas les receveurs car le nouveau foie devient infecté par le virus puis cirrhotique au cours de la décennie suivante.

Développement d'un vaccin

Contrairement aux thérapies médicamenteuses, le développement des vaccins est fortement tributaire des modèles in vivo. Le rythme rapide des progrès accomplis récemment dans le développement de modèles de souris a permis de donner un second souffle à la recherche sur un vaccin.


Références

  1. Lavanchy D (2009) The global burden of hepatitis C. Liver Int 29:74–81. doi:10.1111/j.1478-3231.2008.01934.x
  2. Houghton M (2009) The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus Journal of Hepatology 51(5):939–48 doi:10.1016/j.jhep.2009.08.004
  3. Lanford RE (2001) The Chimpanzee Model of Hepatitis C Virus Infections ILAR J 42(2):117-126 doi:10.1093/ilar.42.2.117
  4. http://www.nih.gov/news/health/jun2013/od-26.htm
  5. Wilson GK and Stamataki Z (2012) In Vitro Systems for the Study of Hepatitis C Virus Infection International Journal of Hepatology Volume 2012, Article ID292591 doi:10.1155/2012/292591
  6. Robertson B et al (1998) Classification, nomenclature, and database development for hepatitis C virus (HCV) and related viruses: Proposals for standardization. International Committee on Virus Taxonomy Arch Virol 143:2493–2503
  7. http://www.nytimes.com/2011/05/14/business/14drug.html?_r=2&
  8. http://www.wired.com/wiredscience/2011/11/chimps-hepatitis-c/
  9. Ploss A et al (2009) Human occludin is a hepatitis C virus entry factor required for infection of mouse cells. Nature 12;457(7231):882-6. doi: 10.1038/nature07684
  10. Vogt A et al (2013) Recapitulation of the hepatitis C virus life-cycle in engineered murine cell lines Virology in press doi: 10.1016/j.virol.2013.05.036
  11. Ahmed A and Keeffe EB (1999) Treatment strategies for chronic hepatitis C: Update since the 1997 National Institutes of Health Consensus Development Conference J Gastroenterol Hepatol 14:S12–S18.
  12. Morin TJ et al. (2012) Human Monoclonal Antibody HCV1 Effectively Prevents and Treats HCV Infection in Chimpanzees. PLoS Pathog 8(8): e1002895 doi: 10.1371/journal.ppat.1002895

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