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Maladie du motoneurone (sclérose latérale amyotrophique)

FCinq mille personnes au Royaume-Uni souffrent de la maladie du motoneurone (MMN), connue également sous les noms de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et maladie de Lou Gehrig (un légendaire joueur de baseball des années 1930). Chaque semaine au Royaume-Uni, deux personnes de plus sont diagnostiquées avec cette maladie et la plupart d'entre elles ne survivent que 2 à 5 ans. Elle affecte les neurones moteurs, cellules nerveuses qui contrôlent le mouvement. Il existe plusieurs formes de la maladie, et bien que les causes soient inconnues, un certain nombre de mécanismes expliquant l'atteinte spécifique des motoneurones ont été identifiés depuis 1992, et ce, grâce à des études chez le rat et la souris ANCHOR ANCHOR.

Génétique
Facteurs de croissance
Pharmacothérapie
Thérapie par les cellules souches
Références

Génétique

Environ 10 % des cas de la MMN sont héréditaires et une douzaine de gènes sont associés à la maladieANCHOR. Beaucoup de ces gènes ont été identifiés grâce aux recherches sur les animaux.

Les souches de souris présentant une forme génétique de la maladie, soit naturellement, soit à l'issue d'une modification génétique, ont amélioré notre compréhension de la maladie et ont permis aux thérapies potentielles d'être testées. En 2002, des scientifiques ont fabriqué des rats transgéniques affectés par la MMN qui portent un gène humain anormal codant pour une enzyme appelée la superoxyde dismutase (SOD1)ANCHOR. Le gène défectueux SOD1, résultat d'un certain nombre de mutations génétiques, est à l'origine d'un cinquième des cas de la MMN héréditaire.

La mutation SOD1 affecte les astrocytes, cellules spécialisées non neuronales du cerveau, qui endommagent ensuite les nerfs moteurs sains voisinsANCHOR. Les enzymes mutants migrent dans les centrales de production d'énergie (mitochondries) des neurones de la moelle épinière et les tuent de l'intérieurANCHOR. Les souris SOD1 constituent désormais un modèle expérimental standard pour la MMN et la plupart des traitements sont testés sur ces souris avant de passer aux essais cliniques.

Le poisson zèbre est capable de régénérer ses motoneurones ; il est utile dans le cadre d'un dépistage génétique
Credit: Understanding Animal Research

Les scientifiques ont également mis au point un modèle de la maladie du motoneurone chez le poisson zèbre. Ils sont particulièrement intéressants en raison de leur capacité à régénérer leurs neurones, contrairement aux humains. En 2013, les chercheurs ont découvert que la régénération des neurones du poisson zèbre repose sur l'hormone dopamineANCHOR. Les embryons des poissons zèbres étant transparents, il est possible de visualiser les neurones en développement sous un microscope.

Le dépistage génétique des poissons zèbres en 2012 a conduit à la découverte d'un gène, EPHA4, qui influe sur les effets de la MMNANCHOR. En arrêtant ou en ralentissant l'activité du gène EPHA4, les chercheurs sont parvenus à prolonger la vie des poissons zèbres et des rongeurs affectés par la MMN. Les scientifiques ont aussi découvert deux patients humains atteints de la MMN, avec des gènes EPHA4 mutés, qui avaient survécu à la maladie plus longtemps que prévuANCHOR. Bien que ce gène muté ne semble pas inverser les dégâts occasionnés chez les mammifères, il semble cependant ralentir la vitesse du déclin des motoneurones, ce qui en fait une cible thérapeutique d'intérêt.

En 2003, il a été montré chez la souris que des mutations dans le gène codant pour la protéine connue sous le nom de dynéine ont produit les mêmes symptômes que ceux de la MMN. La dynéine est responsable du transport de plusieurs grandes structures à travers la cellule et pourrait contribuer à expliquer la base moléculaire de la MMNANCHOR. De plus, en 2003, il a été constaté qu'une souche de la souris MMN, appelée mnd2, porte une mutation dans un gène codant pour une enzyme appelée OmiaANCHOR, ce qui pourrait fournir un indice menant à une meilleure compréhension de certaines formes de la maladie humaine.

Un des mécanismes de dégénérescence des motoneurones est apparu clairement au cours de l'étudeANCHOR d'une nouvelle souche de souris portant un gène (NF-H) responsable de la surproduction de filaments par les cellules nerveuses. De nombreux patients MMN possèdent un gène NF-H semblable. Ces souris affichant les caractéristiques de la MMN, les chercheurs supposent que l'excès de filaments entraîne la MMN en provoquant la consommation de quantités excessives de nutriments normalement nécessaires au maintien des cellules nerveuses vivantes. Ces souches constituent donc de bons modèles de cette maladie.

Facteurs de croissance

Le gène d'un facteur de croissance, appelé VEGF, protège contre la MMN chez l'homme et lorsqu'il mute, le risque de développer la maladie augmente. VEGF a protégé les souris possédant des nerfs moteurs endommagésANCHOR et la suppression de VEGF chez le rongeur s'est traduite par une détérioration semblable à celle observée chez les humains atteints de MMNANCHOR.

En 2004, les scientifiques ont engendré une souris atteinte d'une forme de la MMN appelée atrophie spino-bulbaire musculaireANCHOR; les souris possédaient des récepteurs aux androgènes anormaux qui interféraient avec VEGF, confirmant ainsi le rôle de ce facteur de croissance dans la maladie. Peu de temps après, il a été démontré qu'une seule injection d'un virus porteur du gène codant pour VEGF avait retardé l'apparition de la MMN et en avait ralenti la progression chez les souris MMN. Il a également augmenté la survie sans effets indésirables apparentsANCHOR.

En 2013, des cellules souches humaines ont été injectées dans les rats atteint de MMN afin qu'ils secrètent VEGF et GDNF, un autre facteur de croissance, ce qui a ralenti la progression de la maladie et prolongé la durée de vieANCHOR. Les cellules n'ont survécu que pendant 9 semaines et n'ont pas formé de nouveaux neurones, mais elles ont été spécifiquement utilisées comme un système de délivrance de ces facteurs de croissance.

Les inhibiteurs d'une enzyme appelée caspase ont prolongé la durée de vie des souris atteintes de MMNANCHOR. Il existe 14 caspases différentes et elles jouent toutes un rôle clé dans la mort cellulaire programmée. Bien que le blocage de toutes les caspases puisse avoir des effets indésirables, l'inhibition de l'une d'entre elles a amélioré la survie des souris MMN, passant de 25 à 35 jours en moyenneANCHOR. Le traitement avec d'autres enzymes appelées catalases a augmenté la survie des souris MMNANCHOR.

Pharmacothérapie

Le médicament riluzole est actuellement le seul traitement disponible contre la MMN. Il affecte clairement la neurotransmission mais son mécanisme exact n'est pas encore entièrement compris. Ses effets neuroprotecteurs ont initialement été testés chez les rongeursANCHOR.

Environ 20 % des cas de MMN héréditaire sont causés par une mutation qui perturbe la réponse au choc thermique, un mécanisme qui protège les cellules du stress. Un médicament appelé l'arimoclomol améliore la fonction musculaire des souris porteuses de cette mutation et prolonge leur durée de vieANCHOR. Il est maintenant en phase II/III des essais cliniques, dont la fin est prévue en décembre 2013, et son action est étudiée sur des patients MMN porteurs d'une mutation SOD1ANCHOR.

Un autre médicament, l'ozanezumab, est actuellement en phase II des essais cliniques. Il cible la protéine Nogo-A qui bloque la régénération des cellules nerveuses. Les chercheurs avaient précédemment constaté que les modèles de souris et les humains atteints de MMN présentaient des concentrations élevées de Nogo-A dans leurs muscles, et que ces niveaux étaient en corrélation avec la gravité de la maladieANCHOR.

L'inflammation est un problème important dans la MMN ainsi que dans la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques. La recherche sur les souris SOD1 modèles de la MMN a montré que les cellules du système immunitaire ont une influence sur la progression de la maladie. Un nouveau médicament, NP001, qui modifie le comportement des macrophages pour réduire l'inflammation dans le cerveau, a montré au cours de la phase II des essais cliniques qu'il est sûr et bien toléré. Il passera en phase III fin 2013ANCHOR.

Thérapie par les cellules souches

Les cellules souches ombilicales humaines, prélevées sur le cordon placentaire après la naissance, migrent vers les zones endommagées du cerveau et de la moelle épinière des souris MMNANCHOR. Lorsque des cellules germinales embryonnaires humaines ont été injectées dans le liquide présent autour de la moelle épinière de 15 rats paralysés, ces animaux ont pu récupérer partiellement le contrôle de leurs pattes arrière - mais pas comme les scientifiques l'avaient prévu. Les cellules humaines implantées ont produit deux molécules importantes : l'une qui a amélioré la survie des cellules nerveuses tandis que la deuxième a permis aux cellules nerveuses de rester en contact les unes avec les autres. Les cellules nerveuses propres aux rats étaient plus saines chez les animaux ayant reçu les injections de cellules humaines. La plupart des cellules implantées avaient migré dans la moelle épinière et s'étaient différenciées en astrocytes et même en motoneurones. Cependant, environ quatre cellules par animal seulement étaient devenues des motoneurones suffisamment longs pour couvrir la distance entre la moelle épinière et les muscles à innerverANCHOR.


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