Les primates
Les singes et singes anthropoïdes sont nos plus proches parents dans le règne animal. Des informations sur la maladie humaine peuvent être obtenues à partir de formes de vie inférieures, telles que les levures, les vers nématodes et les mouches du vinaigre ; il n'est donc pas surprenant que les études ayant recours à des primates fournissent des informations particulièrement précieuses. C'est surtout le cas dans la quête pour comprendre et traiter les infections et les maladies liées aux processus physiologiques humains, telles que le vieillissement, la reproduction, la fonction endocrinienne, le métabolisme et la neurologie. Les fortes capacités cognitives des primates et leur comportement social complexe signifient néanmoins que les recherches biologiques ayant recours à ces animaux nécessitent une justification supplémentaire et des normes élevées de bien-être animal.
Pourquoi avoir recours à des primates?
Toxicologie
Neurosciences
La maladie d'Alzheimer
La maladie de Parkinson
Le VIH et le SIDA
La poliomyélite
Le paludisme
Le système reproducteur
Les études in vitro
References
Pourquoi avoir recours à des primates?
L'ordre des primates peut être divisé en 11 familles. L'homme appartient à la famille des pongidés ou Pongidae, qui se divise en quatre genres: Pongo (orang-outan), Pan (chimpanzé et Bonobo), Gorilla et Homo. Si l'on exclut l'homme et les singes anthropoïdes inférieurs et supérieurs (gorilles, chimpanzés, Bonobos, orangs-outans, gibbons et siamangs), les membres des 10 autres familles peuvent se diviser en gros entre les prosimiens (par ex. lémuriens) et les singes. Les singes de l'Ancien Monde (babouins, macaques), également appelés vrais singes, sont génétiquement plus proches de l'homme que les singes du Nouveau Monde (marmousets ou ouistitis, capucins).
Étant donné le fort degré de conservation génétique, anatomique et physiologique, les primates peuvent représenter les meilleurs modèles pour comprendre les processus biologiques humains. Les primates peuvent être utilisés pour comprendre une structure ou une fonction normale ou anormale ou pour déterminer l'efficacité des traitements lorsqu'il n'existe aucun autre modèle animal adaptéANCHOR. Leur utilisation a permis de mettre au point un grand nombre de médicaments et de traitements d'une importance capitale. Le chimpanzé, dont plus de 98 % des gènes sont communs à ceux de l'homme, est le primate génétiquement le plus proche de l'homme. Pourtant, la majorité des études de recherche biomédicale ayant besoin de primates utilisent des macaques.
La similitude génétique avec l'homme est élevée chez les primates non humains, mais elle l'est également chez les espèces moins développées ; nous avons par exemple 96 % de notre ADN commun avec les souris, 70 % avec les mouches du vinaigre et en fait 50 % avec les produits cultivés, notamment les bananes. Chez différentes espèces, le même gène peut s'exprimer de multiples manières ou interagir de façon distincte avec d'autres gènes. Le fait d'avoir des gènes en commun peut faciliter la comparaison et la compréhension de certains processus biologiques, mais est peu pertinent pour évaluer le bien-être, les besoins d'appartenance à un groupe...
Malgré leur proche parenté, les recherches sur les primates ne sont pas généralisées et sont réalisées uniquement lorsque d'autres mammifères sont de toute évidence inappropriés. Les primates sont utilisés dans un nombre limité d'études, soit car ils ont une voie biochimique ou métabolique particulière commune avec l'homme, soit parce qu'ils représentent un modèle particulièrement efficace d'une maladie humaine. Par exemple, l'athérosclérose, l'ostéoporose et l'hypertension surviennent naturellement chez les primates, faisant d'eux des modèles animaux parfaits pour ces maladies. Sans avoir recours à des primates, il aurait été impossible d'identifier rapidement le coronavirus responsable des épidémies de SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère). Les scientifiques ont donc pu développer des vaccins potentiels contre le SRAS qui ont permis de protéger les animaux contre la maladie. Tant que nous n'aurons pas réussi à développer des systèmes immunitaires 'presque humains' chez d'autres mammifères, les primates demeureront indispensables pour tester la sécurité des possibles vaccins humains.ANCHOR
Toxicologie
La plupart des primates sont utilisés dans les tests de sécurité des médicaments. Sauf circonstances exceptionnelles, les nouveaux médicaments doivent être testés sur deux espèces, rongeurs et non rongeurs, avant que des essais cliniques sur l'homme puissent avoir lieu. L'objectif de ces études n'est pas de démontrer qu'un nouveau médicament ou vaccin est absolument sûr, mais plutôt de permettre à la recherche de passer aux essais sur des humains volontaires et patients. Ce n'est qu'après les essais cliniques sur l'homme et l'autorisation de mise sur le marché qu'un médecin peut prescrire un nouveau médicament.
L'espèce de non rongeurs généralement utilisée en toxicologie est le chien, mais le choix final dépend du type de médicament testé. Ce choix est fonction des informations biologiques et pharmacologiques; par exemple la présence d'un récepteur particulier. Un composé à l'essai peut provoquer une réponse immunitaire chez une espèce, mais pas chez d'autres. Il peut également y avoir des différences dans les voies métaboliques. Les chiens sont particulièrement sensibles à certains composés à l'essai (par ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) et à certains véhicules pharmaceutiques (par ex. Cremophor, PVP). Il est possible pour la seconde espèce, non rongeurs, d'utiliser également des porcs et des furets. Les primates sont principalement utilisés pour évaluer la sécurité de nouveaux vaccins ou produits biologiques. Lors du développement de vaccins particuliers, les interactions entre les parasites, les virus et leur hôte sont si spécifiques qu'elles doivent être étudiées sur des espèces génétiquement très proches de l'homme afin de prévoir la probabilité de réactions imprévues ou de réactions hyperimmunitaires. La science qui permet de sélectionner la deuxième espèce n'est pas toujours une science exacte: une décision est prise en fonction des probabilités et de ce qui devrait être considéré comme des données suffisantes/acceptables pour permettre un choix éclairé répondant à la question: le médicament doit-il ou non faire l'objet d'essais cliniques sur l'homme.ANCHOR2
Neurosciences
Étant donné la complexité du cerveau, il est impossible de reproduire à l'identique ses fonctions dans un tube à essai ou de s'appuyer uniquement sur des modèles informatiques. Afin de développer de nouveaux traitements pour les maladies neurologiques, il est donc indispensable d'utiliser les animaux. Les recherches en neurosciences continuent de fournir des informations importantes sur le fonctionnement du cerveau humain et les maladies associées. Bien que certains aspects de l'intelligence soient peut-être propres à l'homme, il existe des preuves solides de similitudes structurelles, fonctionnelles, comportementales et neurobiologiques qui concernent l'ensemble des espèces. L'étude du cerveau du singe présente un avantage certain ; sa connectivité, sa taille, ses régions fonctionnelles (démontrées par ses capacités motrices et comportementales) et son processus de vieillissement sont similaires aux nôtres. Cependant, il existe des différences anatomiques majeures entre le cerveau de l'homme et du singe: les gyri et sulci (circonvolutions et sillons) du cerveau humain sont bien plus prononcés. Pourtant, la façon dont les neurones grandissent, se développent et envoient des messages est identique chez tous les mammifères. En fait, certaines de ces études plus basiques peuvent être réalisées sur des rongeurs et le sont d'ailleurs; par exemple, l'étude, par électrophysiologie sur des tranches de cerveau de souris, de l'effet de différentes concentrations d'agonistes et antagonistes des récepteurs sur les signaux des cellules neuronales.
Measuring anticipation in the brain, filmed at Oxford University Primate Facility: http://www.labanimaltour.org/oxford
Certaines des études réalisées sur des primates sont des études comportementales, car les singes semblent avoir des émotions similaires à celles de l'homme et sont capables d'accomplir les mêmes actions. Néanmoins, pour étudier comment les cellules nerveuses fonctionnent pour produire un comportement, il est nécessaire d'examiner leur schéma d'activation en utilisant les microélectrodes qui sont insérées, sans aucune douleur, dans des régions spécifiques du cerveau. Cette technique ne nuit en aucun cas à l'animal et ne provoque qu'une gêne minimale. Ces techniques sont très similaires à celles utilisées pour certains troubles humains pour lesquels il est nécessaire d'enregistrer l'activité cérébrale, notamment l'épilepsie et la maladie de Parkinson. Le comportement vocal des primates et ses processus neuraux sous-jacents sont un autre domaine de recherche scientifique. De la même façon, les progrès réalisés dans la compréhension du fonctionnement du cortex auditif des primates engendrent de nouvelles hypothèses concernant les causes de la surdité. Par conséquent, en ayant recours à des primates, les chercheurs peuvent obtenir de nouvelles informations sur le fonctionnement d'un cerveau sain et d'un cerveau malade, bases de meilleures performances cognitives et motrices.
L'utilisation des primates dans la recherche en neurosciences cognitives est abordée plus en détail dans l'article de Dick Passingham.
La maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer touche plus de 18 millions de personnes dans le monde. C'est une maladie chronique et débilitante qui provoque des pertes de mémoire irréversibles dues à la mort sélective de cellules neuronales. Un diagnostic précis, réalisé par autopsie, a révélé que les caractéristiques cliniques d'Alzheimer sont la présence de plaques de bêta-amyloïde et d'enchevêtrements de protéine tau dans des parties spécifiques du cerveau. Au début des années 1990, des études sur les macaques ont permis d'identifier les régions critiques du cerveau, essentielles à la cognition et à la mémoire. Comme l'homme, les singes peuvent présenter des signes de plaques de bêta-amyloïde et perdre de neurones à mesure qu'ils vieillissent.ANCHOR
Des modèles partiels de la maladie d'Alzheimer peuvent également être créés en injectant aux singes de petites quantités d'amyloïde humaine : ils développeront donc ensuite des plaques alors qu'ils sont toujours relativement jeunes. Les primates peuvent être formés pour effectuer des tâches liées à la mémoire, permettant ainsi de mesurer les changements en matière de mémoire cognitive et de comportement émotionnel à mesure qu'ils vieillissent. Ils peuvent donc servir à évaluer différentes stratégies de traitement et de prévention. Récemment, Bard et ses collègues ont montré qu'ils pouvaient prévenir l'accumulation de plaques et éliminer les plaques déjà existantes en traitant des souris avec un vaccin contre la protéine bêta amyloïde.ANCHOR La tolèrabilité de ces vaccins a été testée chez le singe et chez l'homme et il est espéré que leur utilisation permettrait d'atténuer les symptômes de la maladie d'Alzheimer.
La maladie de Parkinson
Les techniques thérapeutiques actuellement utilisées pour la maladie de Parkinson et le tremblement essentiel n'auraient pas été possibles sans les recherches fondamentales sur les singes. La cause de la maladie de Parkinson a été élucidée grâce à la découverte fortuite que des toxicomanes californiens, qui s'injectaient un composé fait maison contenant du MPTP (une neurotoxine), développaient des symptômes similaires à ceux de la maladie de ParkinsonANCHOR. Après le suicide de l'un d'entre eux, l'autopsie a révélé que les changements cérébraux étaient identiques à ceux de patients souffrants de la maladie de Parkinson. Peu après, des scientifiques ont démontré qu'ils pouvaient modéliser la maladie en administrant du MPTP à de grands primates. Ils ont donc été capables d'étudier comment se manifestaient les symptômes et de tester de nouveaux traitements.
Au Royaume-Uni, des chercheurs ont découvert une hyperactivité d'une partie du cerveau qui contrôle le mouvement, appelée noyau subthalamique, chez des primates présentant des symptômes identiques à ceux de la maladie de Parkinson. Ils ont également trouvé que cette hyperactivité était due à une perte sélective de neurones dans la substantia nigra qui produit un messager chimique, la dopamine.ANCHOR
Ils ont donc été en mesure de comprendre pourquoi l'administration de L-Dopa, un précurseur de la dopamine, était un traitement efficace. Jusqu'à présent, tous les traitements dopaminergiques qui ont été testés sur des primates traités avec du MPTP, se sont avérés hautement prédictifs de leur action clinique chez l'homme.ANCHOR Cependant, la L-dopa et les agents antiparkinsoniens associés ont des effets indésirables et leur efficacité diminue dans le cas de traitement à long terme.
À Grenoble, en France, Alim Benabid et ses collègues ont été les premiers à découvrir qu'il était possible de contrôler les tremblements et de rétablir des mouvements normaux en implantant une électrode dans le noyau subthalamiqueANCHOR. Cette technique chirurgicale, appelée stimulation cérébrale profonde (SCP), est approuvée au Canada, en Europe et en Australie depuis 1998 pour le traitement de la maladie de Parkinson et de certains troubles du tremblement. Dans cette procédure, des électrodes sont implantées dans le crâne de patients conscients et un neurostimulateur à pile, qui délivre des impulsions électriques à courant constant, est placé sous la peau. Le patient peut éteindre le générateur, par exemple la nuit, grâce un aimant spécial. La stimulation à haute fréquence 'paralyse' les cellules nerveuses hyperactives. Deux tiers des patients ont effectivement une réduction significative de leurs tremblements. Dans le monde entier, environ 40 000 patients ont jusqu'à présent été traités avec cette technique qui la plupart du temps diminue ou supprime la nécessité de médicaments anticonvulsifs.ANCHOR
La thérapie par contrainte induite (TCI) est une autre intervention chirurgicale provenant directement des recherches sur les primates et qui renforce efficacement des membres affaiblis. Cette forme de rééducation pour les patients ayant été victimes d'un AVC a vu le jour suite à un résultat de recherche : chez un singe adulte, lorsque les nerfs sensoriels d'un bras sont sectionnés, le cerveau subit alors une très importante réorganisation à long terme des circuits neuronaux.ANCHOR ANCHOR(révision) Bien des années plus tard, des techniques non invasives ont montré un fonctionnement identique dans les cerveaux endommagés des êtres humains par un AVC.
Cette observation fondamentale chez le primate a permis de développer la TCI, qui implique de restreindre les mouvements du bras le moins touché et d'entraîner de façon intensive le bras le plus touché. Durant les deux ans de leurs études randomisées contrôlées sur la TCI, Taub et Uswatte ont montré d'importantes améliorations de la fonction motrice du membre supérieur après un AVC.ANCHOR
Le VIH et le SIDA
Les premiers espoirs que les primates pourraient être utilisés dans le développement d'un vaccin contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ont été anéantis lorsqu'il a été découvert que le virus ne provoquait pas la maladie chez les chimpanzés. Les primates ont cependant leur propre virus d'immunodéficience qui est spécifique à l'espèce, le virus d'immunodéficience simienne (VIS). Ils développent une affection similaire au SIDA lorsqu'ils sont infectés par le VIS: ils subissent des changements du système nerveux identiques, souffrent de démence et présentent des changements comportementaux similaires à ceux observés chez les patients infectés par le VIH.ANCHOR Cela n'a rien de surprenant étant donné que le VIH et le VIS possèdent les mêmes gènes et propriétés et s'attaquent tout deux aux lymphocytes T auxiliaires (CD4) du système immunitaire.
L'infection par le VIS évolue en seulement quelques mois vers le SIDA simien, alors il a été observé qu'il fallait de nombreuses années chez les humains infectés par le VIH. Des études sur l'homme ont démontré que la plupart des infections par le VIH surviennent lorsque le virus traverse les muqueuses, généralement lors de rapports sexuels ou d'un accouchement. Des études approfondies, chez des primates femelles, ont permis d'identifier les cellules muqueuses initialement infectées lors de la transmission hétérosexuelle du virus. Le modèle VIS est a également confirmé que le virus pouvait être transmis aux nouveau-nés qui ingèrent du liquide amniotique ou du lait maternel de mères infectées.ANCHOR Ces découvertes ont ouvert la voie à de nouvelles possibilités pour empêcher la transmission du VIH au moyen de médicaments, de vaccins et autres précautions. Par exemple, une approche thérapeutique basée sur un anticorps monoclonal humanisé, qui, in vitro, inhibe la réplication du VIH et du VIS, s'est avérée sûre lorsqu'administrée aux macaques rhésus.ANCHOR Pour des raisons éthiques et légales, des traitements comme ceux-ci ne peuvent pas être directement testés sur l'homme, car ils pourraient provoquer une grave réaction. Ils sont donc d'abord administrés aux primates qui ont un système immunitaire similaire.
La poliomyélite
Les primates ont été et continus d'être indispensables au développement et aux tests du vaccin Sabin, ou vaccin oral contre la poliomyélite (OPV), et du vaccin Salk. L'OPV est constitué de différentes souches de virus vivant atténué et le vaccin Salk de 'virus tué'. Jusqu'à récemment, tous les lots de vaccins devaient être testés sur des singes pour garantir leur innocuité. Ces deux dernières années cependant, l'OMS a approuvé et recommandé la mise en œuvre d'un test de l'OPV sur une souris transgénique en tant qu'option alternative à l'épreuve de neurovirulence chez le singe.ANCHOR Autre fait intéressant, le développement d'un vaccin contre la poliomyélite a bénéficié à l'homme, mais également à d'autres mammifères: il a permis de protéger une colonie sauvage de chimpanzés d'Afrique de l'Est contre une épidémie potentielle.ANCHOR
Le paludisme
Les primates sont des modèles extrêmement précieux pour comprendre la pathogenèse du paludisme, cribler les médicaments antipaludéens et développer un vaccin. Le paludisme est causé par un parasite protozoaire présent sur les moustiques. Il est intéressant de noter que les primates ne meurent pas du paludisme bien qu'ils puissent être porteurs du parasite. Les chercheurs doivent répondre à une question importante : pour quelle raison les primates résistent-ils à la maladie lorsqu'ils sont infectés et pas les êtres humains. En outre, les primates peuvent contracter une infection sans devenir gravement malades, faisant d'eux des candidats idéaux pour les recherches sur le développement de vaccins et de médicaments.ANCHOR
Le système reproducteur
Certaines femelles primates ont un cycle menstruel et une ménopause, de la même façon que les femmes.ANCHOR Plus spécifiquement, la façon dont la grossesse est menée suite à la fécondation et à l'implantation d'un embryon dans l'utérus est commune à tous les primates. Pendant le premier trimestre, le corps jaune (qui se développe après ovulation à partir du follicule résiduel) a pour fonction de sécréter la progestérone, une hormone sans laquelle une grossesse ne peut pas être menée à terme. Le corps jaune doit donc être généré au bon moment et, tout aussi important, disparaître au bon moment. Ce point est essentiel pour comprendre comment le corps maintient une grossesse. Autre exemple, l'hormone prolactine qui, si elle est localement active dans l'utérus des primates, à un effet effet immunoprotecteur. Pour déterminer les causes d'une fausse couche, il est donc indispensable d'utiliser un modèle primate ainsi que des cultures de tissus utérins humains normaux. Il est relativement difficile d'obtenir des tissus utérins, car il est nécessaire d'avoir des échantillons provenant de jeunes femmes saines et qui ne prennent pas de pilules contraceptives. Des tissus de femmes présentant une pathologie préexistante et ayant subi une hystérectomie ne conviennent pas pour ces recherches. Ces études ne représentent que deux exemples des études réalisées dans le domaine de la fécondation in vitro qui n'auraient pas pu avancer sur l'utilisation des primates.
Les études in vitro
Les expériences sur les primates ne nécessitent pas l'ensemble de l'animal. Certaines études ont recours à des tissus et cellules de primates en culture, par ex. des cellules souches. Ces études in vitro permettent effectivement de réduire le nombre d'animaux nécessaires dans une étude, mais cela ne signifie en aucun cas qu'elles puissent les remplacer ; principalement parce qu'en laboratoire les propriétés des cellules et tissus évoluent avec le temps. Les conditions dans une boîte de Pétri en verre ne reproduisent pas à l'identique les conditions de l'environnement d'un organisme normal en 3D, environnement dans lequel les cellules sont exposées à une multitude d'hormones circulantes et d'autres substances. Bon nombre des protéines dans notre organisme n'ont en effet pas encore été identifiées. Par conséquent, les méthodes de culture cellulaire et tissulaire utilisées dans la recherche doivent être considérées comme des approches complémentaires, et non comme les seules approches. Ces méthodes in vitro ne remplaceront pas, dans un avenir proche, la nécessité des expériences sur des animaux entiers, qu'ils soient rongeurs ou primates.
Références
- The need for non-human primates in biomedical research. European Commission Health and Consumer Protection Directorate-General. Statement of the scientific steering committee adopted at its meeting of 4-5 April 2002.
- The Use of Animals in Vaccine Testing for Humans (2005)http://www.apgaw.org/userimages/Vaccinetesting.pdf Associate Parliamentary Group for Animal Welfare.
- Smith D, Trennery P (2002) Non rodent selection in pharmaceutical toxicity. ABPI (internal document)
- Squire LR and Zola-Morgan S (1991) The medial temporal lobe memory system. Science 253(5026):1380-6
- Bard F, Barbour R, Cannon C, Carretto R, Fox M, Games D, Guido T, Hoenow K, Hu K, Johnson-Wood K, Khan K, Kholodenko D, Lee C, Lee M, Motter R, Nguyen M, Reed A, Schenk D, Tang P, Vasquez N, Seubert P, Yednock T (2003) Epitope and isotype specificities of antibodies to beta -amyloid peptide for protection against Alzheimer's disease-like neuropathology. Proc Natl Acad Sci USA 100(4):2023-8.
- Jenner, P (2003) The contribution of the MPTP-treated primate model to the development of newtreatment strategies for Parkinson’s disease. Parkinsonism and related disorders 9: 131-137
- Mitchell IJ, Clarke CE, Boyce S, Robertson RG, Peggs D, Sambrook MA, Crossman AR (1989) Neuralmechanisms underlying parkinsonian symptoms based upon regional uptake of 2-deoxyglucose in monkeys exposed to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Neuroscience 32(1):213-26.
- Jenner, P (2003) The contribution of the MPTP-treated primate model to the development of newtreatment strategies for Parkinson’s disease. Parkinsonism and related disorders 9: 131-137
- Limousin P, Pollak P, Benazzouz A, Hoffmann D, Le Bas JF, Broussolle E, Perret JE, Benabid AL (1995) Effect of parkinsonian signs and symptoms of bilateral subthalamic nucleus stimulation. Lancet 345(8942):91-5.
- Aziz, T. Treatment of Parkinson’s Disease: A history. Unpublished
- Taub E (1980) Somatosensory deafferentation research with monkeys: implications for rehabilitation medicine. In: Behavioural psychology in rehabilitation medicine: clinical applications pp 371-401. Williams and Wilkins, New York
- Taub, E and Uswatte G (2003) Constraint-induced movement therapy: bridging from the primate laboratory to the stroke rehabilitation laboratory 41 Suppl: 34-40.
- Rausch DM, Murray EA, Eiden LE (1999) The SIV-infected rhesus monkey model for HIV-associated dementia and implications for neurological diseases. J Leukoc Biol 65 (4):466-74
- Rausch DM, Murray EA, Eiden LE (1999) The SIV-infected rhesus monkey model for HIV-associated dementia and implications for neurological diseases. J Leukoc Biol 65 (4):466-74.
- http://www.ncrr.nih.gov/newspub/apr02rpt/stories6.asp
- Reimann KA, Khunkhun R, Lin W, Gordon W, Fung M (2002) A humanized, nondepleting anti-CD4 antibody that blocks virus entry inhibits virus replication in rhesus monkeys chronically infected with simian immunodeficiency virus. AIDS Res Hum Retroviruses 18 (11):747-55.
- The Use of Animals in Vaccine Testing for Humans (2005)http://www.apgaw.org/userimages/Vaccinetesting.pdf Associate Parliamentary Group for Animal Welfare.
- Qimby F (1995) Medical & Health Annual. Encyclopedia Brittanica
- Herrera S, Perlaza BL, Bonelo A, Arevalo-Herrera M (2002) Aotus monkeys: their great value for antimalaria vaccines and drug testing. Int J Parasitol 32(13):1625-35.
- Bellino, FL and Wise, PM (2003) Nonhuman primate models of menopause workshop. Biology of Reproduction 68(1):10-18
Last edited: 24 September 2018 11:14