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Primati

Le scimmie e i primati sono i nostri parenti più prossimi nel regno animale. Poichè una comprensione più profonda delle malattie umane può essere acquisita da forme di vita inferiori, come lieviti, vermi nematodi e moscerini della frutta, non sorprende che gli studi che impiegano primati siano particolarmente validi. Ciò è particolarmente vero quando si cerchi di capire e trattare infezioni e malattie associate a processi fisiologici umani, come invecchiamento, riproduzione, funzione endocrina, metabolismo e neurologia. Tuttavia, le alte capacità cognitive dei primati e il complesso comportamento sociale significano che la ricerca biomedica che impiega questi animali deve trovare un'ulteriore giustificazione e alti standard di benessere.

Perchè utilizzare i primati
Tossicologia
Neuroscienza
Il morbo di Alzheimer
Il morbo di Parkinson
HIV e AIDS
Poliomielite
Malaria
L'apparato riproduttivo
In vitro studies
Bibliografia

Perchè utilizzare i primati

L'ordine dei Primati può essere suddiviso in 11 famiglie. L'uomo appartiene alla famiglia Pongidae, che è suddivisa in quattro Generi: Pongo (orango), Pan (scimpanzè e bonobo), Gorilla e Homo. Escludendo l'uomo e i grandi ilobatidi (gorilla, scimpanzè, bonobo, orangotanghi, gibboni, e siamanghi), i membri delle altre 10 famiglie si possono suddividere in proscimmie (es. lemuri) e scimmie. Le scimmie del vecchio mondo (babbuini, macachi), dette anche scimmie vere, sono correlate più strettamente all'uomo di quanto lo siano le scimmie del nuovo mondo (callitricidi, scimmie cappuccine).

Per via dell'alto grado di conservazione genetica, anatomica e fisiologica, i primati possono rappresentare i modelli migliori per capire i processi biologici umani. Essi possono essere impiegati per capire la struttura o funzione normale o anomala o stabilire l'efficacia dei trattamenti dove non esistano altri modelli animali idonei.ANCHORGrazie al loro utilizzo sono stati ottenuti farmaci e trattamenti importanti. Lo scimpanzè, che ha in comune con l'essere umano oltre il 98% dei geni, è il primate più strettamente correlato, ma la maggior parte degli studi biomedici, per i quali sono necessari i primati, utilizzano i macachi.

Se la similarità genetica con l'uomo è alta nei primati non umani, è altresì alta in specie meno sviluppate, per esempio, l'uomo ha in comune con i topi il 96% del DNA, il 70% con i moscerini della frutta, e di fatto il 50% con frutti, come le banane. In specie diverse lo stesso gene può essere espresso in diversi modi o interagire in diversi modi con altri geni. Avere geni in comune può contribuire a confrontare e capire alcuni processi biologici ma è di limitata rilevanza ai fini della valutazione del benessere, bisogni sociali ecc.

Nonostante la loro stretta vicinanza, la ricerca sui primati non è diffusa e viene intrapresa solo quando altri mammiferi mostrano un'evidente inadeguatezza. I primati sono impiegati in un esiguo numero di studi di base solo laddove abbiano in comune con l'uomo un particolare percorso biomedico o metabolico o dove essi modellino una malttia umana particolarmente bene. Per esempio, aterosclerosi, osteoporosi e ipertensione si verificano in modo naturale nei primati e ciò fa di essi dei modelli animali ideali di queste malattie. Senza l'uso dei primati, sarebbe stato impossibile individuare rapidamente il coronavirus causa degli attacchi di SARS ( Sindrome respiratoria acuta grave). Gli scienziati hanno sviluppato quindi dei potenti vaccini contro la SARS per proteggere dalla malattia gli animali. Finchè non si sarà in grado di sviluppare altri mammiferi con sistemi immunitari ‘quasi-umani’, i primati sono animali inestimabili per i test di sicurezza di potenziali vaccini per l'uomo.ANCHOR

Tossicologia

La maggior parte dei primati viene impiegata nei test di sicurezza dei farmaci. Eccetto che in circostanze eccezionali, i nuovi farmaci devono essere testati in due specie, una dei roditori e una dei non roditori, prima che possano aver luogo gli studi clinici. Lo scopo di questi studi non è di dimostrare che un nuovo farmaco o vaccino è assolutamente sicuro, piuttosto quello di permettere alla ricerca di procedere alla sperimentazione su soggetti volontari e pazienti. È solo dopo gli studi clinici e l'autorizzazione che un medico può prescrivere un nuovo farmaco.

La specie dei non roditori impiegata in tossicologia è solitamente il cane, ma è il tipo di farmaco in esame che determina la scelta finale. La scelta viene operata in base alle informazioni biologiche e farmacologiche, per esempio la presenza di un recettore particolare. Il composto saggiato può suscitare una risposta immunitaria in una specie ma non in altre, e possono esistere differenze nei percorsi metabolici. Per esempio, i cani sono particolarmente sensibili ad alcuni composti in esame (es. farmaci antiinfiammatori non steroidei) e alcuni veicoli di farmaci (cremaphor, polivinilpirrolidone PVP). Altre opzioni per la seconda specie dei non roditori sono i maiali e i furetti. La ragione principale per cui vengono presi in considerazione i primati è di valutare la sicurezza di nuovi vaccini o farmaci biologici. Nello sviluppo dei vaccini specifici, le interazioni tra parassiti, virus e i loro ospiti sono così specifiche che devono essere studiati in specie strettamente correlate all'uomo per prevedere la possibilità di reazioni iperimmunitarie non attese. La scienza che presiede alla scelta della seconda specie non è sempre esatta: viene dato un giudizio sull'equilibrio delle probabilità, e sul quesito riguardo quali dati debbano essere ritenuti sufficienti/accettabili per consentire una scelta adeguatamente informata circa il fatto se il farmaco debba essere o no ammesso agli studi clinici.ANCHOR

Neuroscienza

A causa della complessità del cervello, non è possibile replicare la sua funzione in una provetta o contare sui modelli computerizzati. Per questa ragione, per poter sviluppare nuovi trattamenti per malattie neurologiche è necessario l'impiego di animali. La ricerca neuroscientifica continua a permettere importanti scoperte riguardo la  funzione del cervello umano e delle malattie ad esso associate. Benchè esistano alcuni aspetti cognitivi che possono essere peculiari dell'uomo, ci sono delle prove forti della comunione funzionale, comportamentale e neurobiologica estesa a tutte le specie. Il vantaggio di studiare il cervello della scimmia è che la sua connettività,  dimensione, aree funzionali (riflesse nelle sue capacità motorie e comportamentali) e processi di invecchiamento sono simili a quelli dell'uomo. Tuttavia, esistono grosse differenze anatomiche tra il cervello umano e quello della scimmia, per esempio i giri e i solchi, (dal latino: gyri e sulci) del cervello umano sono molto più pronunciati, ma il modo in cui i neuroni crescono, si sviluppano e inviano i messaggi, è comune a tutti i mammiferi. Di fatto, alcuni di questi studi più di base possono essere, e sono eseguiti sui roditori, per esempio lo studio dell'effetto di concentrazioni diverse di agonisti e antagonisti dei recettori sulle segnalazioni di cellule neuronali nelle fettine di cervello di topo mediante elettrofisiologia.

Alcuni di questi studi condotti sui primati sono studi sul comportamento, poichè la percezione è che le scimmie condividono emozioni simili e sono capaci di eseguire simili azioni. Ma per studiare come funzionano le cellule nervose cha danno origine al comportamento è necessario esaminare il pattern della loro attività di firing (scarica) o attività elettrica del cervello mediante microelettrodi inseriti in modo indolore in regioni specifiche del cervello. Questa tecnica non inabilita affatto l'animale e gli causa solo un minimo disagio. Le tecniche sono molto simili a quelle usate per certi disturbi umani, come epilessia e morbo di Parkinson, dove è necessario registrare l'attività cerebrale. Il comportamento vocale dei primati e i processi neurali che sono alla base di esso costituisce un'altra area di indagine scientifica. Analogamente, i progressi nella comprensione del modo in cui la corteccia uditiva del primate funziona, aprono la strada a nuove ipotesi sulle cause della sordità. Per questa ragione, i ricercatori possono apprendere come funzioni sia il cervello normale che quello malato, rafforzando prestazioni cognitive e motorie mediante l'uso dei primati.

L'impiego dei primati nella ricerca neuroscientifica cognitiva viene approfondito nell'articolo di Dick Passingham.

Il morbo di Alzheimer

Il morbo di Alzheimer colpisce oltre 18 milioni di persone in tutto il mondo. È una malattia debilitante che porta alla perdita irreversibile della memoria a causa della morte delle cellule neuronali selettive. Una diagnosi accurata mediante autopsia ha rivelato che le caratteristiche cliniche dell'Alzheimer sono la presenza di placche  beta-amiloidi e ammassi di proteina tau in particolari parti del cervello. Studi sui macachi condotti agli inizi degli anni '90 hanno portato all'individuazione di regioni critiche del cervello fondamentali per la cognizione e la memoria e, come l'uomo, i macachi anziani come invecchiano possono dare prova di presenza di placche beta-amiloidi.ANCHOR

Modelli parziali di Alzheimer possono essere creati anche introducendo nelle scimmie piccole quantità di sostanza amiloide umana; questa provocherà conseguentemnete in essi la formazione di placche anche in età ragionevolmente giovane. Poichè i primati possono essere educati ad eseguire attività correlate alla memoria che permettono la valutazione dei cambiamenti nella memoria cognitiva e nel comportamento emotivo durante l'invecchiamento, essi possono essere impiegati per valutare vari trattamenti e strategie di prevenzione. Di recente, Bard e colleghi hanno dimostrato di essere riusciti a prevenire la formazione di placche e di aver eliminato placche esistenti trattando i topi con un vaccino beta-amiloide.ANCHOR

I vaccini beta-amiloidi sono stati testati per la tollerabilità nelle scimmie e nell'uomo ed è auspicabile che il loro impiego porti ad un alleggerimento dei sintomi del morbo di Alzheimer.

Il morbo di Parkinson

Le tecniche terapeutiche attualmente in uso per il morbo di Parkinson e il Tremore essenziale non sarebbero stati possibili senza la ricerca di base sulle scimmie. La causa del morbo di Parkinson è stata illustrata in seguito alla scoperta per caso, secondo la quale dei tossicodipendenti californiani, che si erano iniettati un composto preparato in casa contenente MPTP, svilupparono dei sintomi simili a quelli del Parkinson.ANCHORIl suicidio e il conseguente esame post-mortem di uno dei tossicodipendenti rivelò che i cambiamenti avvenuti nel cervello erano identici a quelli che avvenivano nel cervello di pazienti affetti dal vero morbo di Parkinson. Dopo breve tempo, gli scienziati dimostrarono che era possibile modellare la malattia somministrando ai grandi primati la sostanza MPTP. Ciò permise loro di studiare come si manifestavano i sintomi e di testare nuove terapie.

I ricercatori nel Regno Unito scoprirono che i primati con sintomi simili a quelli del Parkinson mostrano un'iperattività in una parte del cervello che controlla il movimento, e precisamente nel nucleo subtalamico, e che detta iperattività è dovuta alla perdita selettiva dei neuroni della sostanza nera che produce il messaggero chimico: la dopamina.ANCHOR

Furono quindi in grado di capire perchè la somministrazione di L-dopa, un precursore della dopamina, fosse un trattamento efficace. Ad oggi, tutte le terapie dopaminergiche testate nel primate trattato con MPTP hanno dimostrato di essere altamente predittive della loro azione clinica nell'uomo.ANCHORTuttavia, l'L-dopa e agenti antiparkinson hanno effetti collaterali e la loro efficacia scompare nel corso di trattamenti a lungo termine.

Alim Benabid e colleghi a Grenoble, (Francia) sono stati i primi a scoprire che impiantando un elettrodo nel nucleo subtalamico, i tremori potevano essere controllati e il movimento normale ripristinato.ANCHORQuesta tecnica chirurgica, nota come Stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation -DBS-), è stata approvata in Canada, Europa e Australia nel 1998 per il trattamento del morbo di Parkinson e alcuni altri disturbi simili al tremore. La procedura comporta l'impianto di elettrodi nel cranio eseguita sul paziente sveglio. Viene inoltre posizionato sottocute un pacemaker alimentato da batterie che manda continui impulsi elettrici. Il paziente può spegnere il generatore, per esempio la notte, mediante l'uso di un apposito magnete. La stimolazione ad alta frequenza ‘paralizza’ le cellule nervose iperattive. In effetti, due terzi dei pazienti dimostrano una riduzione significativa di tremore. Ad oggi, in tutto il mondo, sono stati trattati con circa 40.000 pazienti con questa tecnica che spesso riduce o elimina la necessità di farmaci antitremore.ANCHOR

Un altro intervento che deriva direttamente dalla ricerca sui primati, è la terapia del movimento vincolo-indotta o per induzione costrittiva, dall'acronimo inglese CIMT (Constraint-induced movement therapy), che rafforza efficacemente gli arti indeboliti. Questa forma di riabilitazione per pazienti colpiti da ictus è scaturita dalla scoperta che se venissero recisi i nervi sensoriali che alimentano un braccio di una scimmia adulta, il cervello intraprenderebbe un'enorme riorganizzazione a lungo termine dei circuiti neuronali.ANCHOR ANCHOR(review)Molti anni dopo tecniche non invasive hanno dimostrato che qualcosa di simile accade nel cervello umano danneggiato da un ictus.

Questa ricerca di base nel primate ha portato allo sviluppo della terapia CIMT che implica una riduzione del movimento del braccio meno danneggiato durante la rieducazione intensiva del braccio più danneggiato. Durante i due anni di studio randomizzato controllato della terapia CIMT, Taub e Uswatte hanno dimostrato dei miglioramenti notevoli nella funzione motrice dell'arto superiore a seguito di ictus.ANCHOR

HIV e AIDS

Le speranze iniziali, che lasciavano presagire che i primati potessero essere usati per sviluppare un vaccino per il virus di immunodeficienza umana (HIV), sono state infrante quando si scoprì che il virus non causava la malattia negli scimpanzè. Tuttavia, i primati di fatto hanno i loro virus specifici della specie, il virus di immunodeficienza della scimmia, (SIV). Essi sviluppano uno stato simile all'AIDS quando vengono infettati dall'SIV, nel senso che manifestano simili cambiamenti del sistema nervoso, sviluppano la demenza e manifestano cambiamenti comportamentali simili a quelli osservati nei pazienti infettati dall'HIV.ANCHORQuesto non sorprende dato che l'HIV e l'SIV hanno geni e proprietà simili, e entrambi attaccano le cellule del sistema immunitario dell'aiutante, ovvero del linfocita T helper (CD4).

Per il passaggio da infezione SIV ad AIDS delle scimmie, occorrono solo dei mesi rispetto ai molti anni di solito osservati nell'infezione da HIV nell'uomo. Studi nell'uomo hanno dimostrato che la maggioranza delle infezioni HIV avvengono quando il virus attraversa le membrane mucosali, in genere durante i rapporti sessuali o la nascita. Ulteriori studi eseguiti nei primati femmine hanno portato all'individuazione delle cellule mucosali che si infettano inizialmente durante la trasmissione eterosessuale del virus. Il modello SIV ha confermato inoltre che il virus poteva essere trasmesso ai neonati che ingeriscono liquido amniotico o succhiano il latte da madri infette.ANCHORQueste scoperte hanno aperto nuove opportunità di blocco della trasmissione dell'HIV attraverso farmaci, vaccini o altre precauzioni. Per esempio, un approccio terapeutico a base di anticorpi monoclonali umanizzati, che in vitro inibisce l'HIV e la replica di SIV, è stato dimostrato che è sicuro quando somministrato a scimmie rhesus.ANCHORPer ragioni etiche e legali, terapie simili non possono essere testate direttamente sull'uomo perchè potrebbero provocare una reazione grave, perciò prima vengono somministrate ai primati che hanno un sistema immunitario simile.

Poliomielite

I primati sono stati e continuano ad essere indispensabili per lo sviluppo e i test del vaccino orale contro il virus della poliomielite (oral polio virus, OPV), noto anche come vaccino Sabin e vaccino Salk. Il virus OPV consiste di diversi ceppi del virus vivo attenuato e il vaccino Salk consiste di ceppi del ‘virus ucciso’. Fino a poco tempo fa, ogni lotto di vaccini doveva essere testato sulle scimmie per garantire che essi fossero sicuri. Tuttavia, negli ultimi due anni l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha approvato e raccomandato che fosse implementato un test su topo transgenico per il vaccino contro l'OPV, come alternativa al test di neurovirulenza su scimmia.ANCHORCiò che è interessante, l'uomo non è l'unico mammifero ad aver tratto beneficio dallo sviluppo di un vaccino contro la poliomielite, dato che esso è stato impiegato anche per proteggere una colonia selvatica della colonia di scimpanzè dell'Africa orientale da una potenziale epidemia.ANCHOR

Malaria

I primati sono dei modelli di altissimo valore per la comprensione della patogenesi della malaria, lo screening dei farmaci antimalarici e lo sviluppo dei vaccini. La malaria è causata da un parassita protozoario trasmesso dalle mosche. Ciò che è interessante, i primati non muoiono di malaria benchè in essi possa annidarsi il parassita. La ragione per cui i primati, a differenza dell'uomo, resistono alla malattia quando vengono infettati, è un'interessante domanda che i ricercatori si pongono. Inoltre, il fatto che i primati possano avere l'infezione senza ammalarsi gravemente, è un punto ideale per la ricerca del vaccino e lo sviluppo dei farmaci.ANCHOR

L'apparato riproduttivo

Alcuni primati femmine hanno il ciclo mestruale e la menopausa come avviene nelle donne.ANCHORIn particolare, lo svolgimento della gravidanza a seguito della fecondazione, il modo in cui viene portata avanti e l'impianto dell'embrione nell'utero sono in comune con tutti i primati. Durante il primo trimestre, il corpo luteo (che si forma dai follicoli residuali dopo l'ovulazione) sovrintende alla sintesi del progesterone, un ormone senza il quale una gravidanza non potrebbe essere portata avanti. Perciò, il corpo luteo deve essere messo in moto al momento giusto ma fermarlo al momento giusto è altrettanto importante. Questo è importante al fine di capire come il corpo sostiene una gravidanza. Un altro esempio è correlato alla prolattina, un ormone che, se attivo localmente nell'utero del primate, ha un effetto immunoprotettivo. Se si vuole scoprire la causa della perdita della gravidanza, si deve quindi usare il modello del primate insieme a coltura normale di tessuti uterini. Il reperimento di tale tessuto è alquanto difficle in quanto occorrono prelievi di donne sane che non assumano pillole contraccettive. Il tessuto prelevato da donne con patologia preesistente, per la quale siano state sottoposte a isteroctomia, non è adeguato ai fini di questi studi. Questi sono solo due degli esempi di studi condotti nell'area della fecondazione in vitro (IVF) che non sarebbe stato possibile condurre senza l'impiego dei primati.

In vitrostudies

Non tutti gli esperimenti sui primati implicano la sperimentazione su tutto l'animale. Alcuni studi fanno uso di tessuti e cellule di primati in coltura, per esempio di cellule staminali; ma se da un lato questi studi in vitro riducono il numero di animali necessari in uno studio, dall'altro non possono sostituirsi ad essi in nessun modo. Ciò è dovuto in parte al fatto che in laboratorio le proprietà delle cellule e dei tessuti cambiano nel corso del tempo. Le condizioni in una piastra di Petri non riproducono le condizioni di un corpo in un normale ambiente tridimensionale dove le cellule sono esposte a una massa di ormoni in circolazione e altre sostanze. In realtà, molte delle proteine del nostro organismo non sono state ancora identificate. Perciò i metodi di coltura di cellule e tessuti per la ricerca devono essere visti come approcci complementari e non esclusivi. Questi metodi in vitro non sostituiranno, nell'imminente futuro, la necessità della sperimentazione su animali nella loro interezza, siano essi roditori o primati.


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