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Valutazione della tossicità delle sostanze chimiche

Abbiamo una comprensione innata di come, nonostante le molte differenze fra le cose animate, esse siano fondamentalmente simili. Non  permettiamo ai nostri bambini di giocare con il veleno per topi perchè facciamo il ragionamento che se una sostanza è nociva per gli animali potrebbe essere ugualmente tossica per l'uomo. Mentre animali e esseri  umani non reagiscono alle sostanze nello stesso modo, i dati raccolti dai test sugli animali non consentono di individuare le sostanze chimiche potenzialmente nocive e proteggere gli individui dai rischi che esse presentano.

Gli studi sugli animali costituiscono una parte vitale della valutazione del rischio in tossicologia, ma sono utili solo entro i confini e i limiti degli studi. La protezione dell'uomo, degli animali e dell'ambiente si affida alla considerazione di questi limiti e al miglioramento costante degli studi al fine di acquisire le migliori informazioni utilizzando il minor numero di animali.

Quando è necessario il test di tossicità

La tossicologia è lo studio di sostanze velenose e nocive. Il test tossicologico è impiegato per stabilire la tossicità di quelle sostanze chimiche che utilizziamo o alle quali siamo esposti, e per fornire informazioni sulla potenza dei loro effetti tossici. Questi test restituiscono informazioni sulle sostanze chimiche industriali, farmaceutiche e sulle sostanze naturali, quali quelle formate dalle piante, batteri e funghi. Sapere se una sostanza chimica può provocare il cancro, reazioni allergiche o anomalie ai nascituri è importante per la salute dell'uomo e il processo che permette di acquisire queste informazioni è noto come valutazione del pericolo.

La grande maggioranza dei test di tossicità negli animali viene eseguita per i prodotti farmaceutici, vengono inoltre testate altre sostanze chimiche che destano preoccupazione per la salute dell'uomo, degli animali e dell'ambiente. I prodotti casalinghi raramente vengono testati sugli animali a meno che non vi sia una ragione specifica: un diserbante che mostra in etichetta la dicitura ‘sicuro per gli animali domestici’ deve esser stato testato per stabilire la sua tossicità per gli animali. Tuttavia, questi prodotti spesso contengono ingredienti chimici che vengono sottoposti ai test di tossicità, compresi i test sugli animali.

Una singola sostanza chimica può essere utilizzata per diversi scopi, e la legislazione in materia impone che le sostanze chimiche nuove siano testate per valutare il loro potenziale di danneggiare l'uomo, gli animali o l'ambiente prima di poter essere utilizzate nei processi produttivi.

La legislazione REACH adesso impone che vengano acquisiti i dati sulla tossicità delle sostanze chimiche già in uso ma che non sono mai state testate ai fini dei requisiti attuali. Gli importatori e i produttori di queste sostanze adesso devono fornire i dati relativi ai potenziali rischi che esse presentano ed eseguire i test di sicurezza come richiesto.

Potenza

Oltre a stabilire se una sostanza è potenzialmente nociva, i test di tossicità mostrano anche la potenza degli effetti tossici di queste sostanze. Una sostanza che illustra l'importanza della potenza è la vitamina A; una dose bassa è essenziale, ma a dosi anche solo cinque volte maggiori, essa causa anomalie nella formazione degli occhi del bambino.

La valutazione della potenza è un aspetto importante della tossicologia, poichè la dose dell'agente carginogeno più potente che causa il cancro è 100.000.000 di volte inferiore a quella dell'agente meno potente. Sostanze chimiche, come le diossine possono causare il cancro a concentrazioni di 10 o 100 milioni di volte inferiori a quelle di alcuni agenti carcinogeni sintetici. Senza la conoscenza della potenza, il grado di esposizione che risulterebbe dannoso non può essere determinato.

La valutazione del rischiosi riferisce alla probabilità che il danno avvenga per l'esposizione alla sostanza chimica e costituisce un altro importante aspetto della tossicologia. La valutazione del rischio richiede la conoscenza del tipo di tossicità (il pericolo tossico) e la dose alla quale l'effetto tossico si verifica (potenza). Questa è paragonata alla dose di una sostanza chimica alla quale un individuo è effettivament esposto. In sintesi: una sostanza chimica può essere pericolosa, ma se utilizzata in piccole quantità il rischio di tossicità potrebbe essere minimo o addirittura nullo.

Protezione della salute dei lavoratori

I lavoratori esposti a sostanze chimiche sono protetti mantenendo la loro esposizione sotto un determinato limite stabilito per ogni sostanza tossica. Il limite è noto come Standard di esposizione occupazionale(OES), e corrisponde alla concentrazione di una sostanza nell'aria, sufficientemente bassa da proteggere l'uomo dagli effetti tossici di sostanze chimiche. Nella maggior parte dei casi l'OESè stabilito sulla base degli studi di tossicità sugli animali.

I danni alla salute causati dall'esposizione a sostanze chimiche nel luogo di lavoro sono diminuiti notevolmente nel corso degli anni, e questo è dovuto senza dubbio all'appropriatezza dell'OESstabilito e all'applicazione dei limiti stabiliti. Il miglioramento della salute nel luogo di lavoro è spesso visto come un risultato del fatto che “i datori di lavoro sono generalmente più attenti nell'esporre i lavoratori,” ma per fornire uno standard di cura per i lavoratori occorre conoscere l'OESin maniera tale che l'esposizione possa essere limitata.

Per esempio, il fosgene è un gas tossico fatale per l'uomo. Non vi sono dati sistematici relativi all'uomo sulla salute o l'esposizione, ma è necessario un grado di esposizione sicuro per proteggere gli esseri umani. L'OESsi basa sui risultati dei test di tossicità sugli animali ed è stabilito nell'ordine di 0,08 mg/mANCHORnell'ariaANCHOR. Attraverso l'uso questo livello viene ritenuto efficace come controllo.

Analogamente, non vi sono sufficienti dati sull'uomo per stabilire un livello di esposizione sicuro per il clorodifluorometano, ma degli studi sugli animali hanno permesso al Funzioinario della salute e sicurezza di stabilire il livelloOESnell'ordine di 2590 mg/mANCHOR. Questo si è mostrato un livello di esposizione sicuro benchè sia 4,500 volte superiore a quello del fosgene. Questi esempi dimostrano che è necessaria una conoscenza specifica. È molto improbabile che la salute dell'uomo sarà protetta adeguatamente dagli effetti di queste due sostanze chimiche apportando semplicemente dei miglioramenti generali alla cura del luogo di lavoro.

Argomenti simili frenano lo sviluppo di medicinali, la ricerca di base e quella di altre aree dove gli studi sugli animali sono preziosi.

Valutazione del pericolo

Tutti i metodi disponibili per la valutazione del pericolo presentano problemi di interpretazione, precisione e riproducibilità. Sono validi anche in circostanze particolari. Una comprensione dei limiti associati ad un determinato metodo di valutazione del pericolo ne accresce il valore poichè esso può essere usato più efficacemente.

I limiti di ogni test sugli animali devono essere recepiti se si vuole effettuare una valida valutazione del pericolo; spesso la prima fase di analisi del danno potenziale che una determinata sostanza chimica potrebbe causare. La validità dei test sugli animali spesso può essere giudicata in base al fatto se una particolare sostanza chimica produce un tipo particolare di tossicità nei modelli animali e nell'uomo. Ogni test sugli animali sarà valido solo per la valutazione di tipi particolari di pericolo, e uno dei compiti del tossicologo è quello di prendere in considerazione questo aspetto nella valutazione delle sostanze.

L'esempio seguente mostra come i test sugli animali possono fornire informazioni sul pericolo.

Alcune sostanze chimiche possono causare allergia, per esempio unareazione cutaneaoppure asma. Questo viene classificato come effetto grave perchè una volta che un individuo è sensibilizzato ad una sostanza, è probabile che egli lo rimanga per il resto della sua vita e la reazione alla sensibilizzazione può essere potenzialmente letale. Per provocare una reazione allergica può bastare una dose molto bassa di sostanza, fatto questo che pone reali difficoltà alla protezione della salute di un individuo allergico (per esempio nel caso di allergia alle nocciole).

Un test di sensibilizzazione da contatto sui linfonodi locali, noto come Local Lymph Node Assay (LLNA) è attualmente in uso per appurare se una sostanza chimica sia un sensibilizzatore da contatto. Questo test è stato adottato nell'Unione europea nel 2004 come perfezionamento di precedenti test di sensibilizzazione cutanea. Si tratta di una procedura meno aggressiva che impiega meno animali. Questo test in vivoutilizza i topi ed è stato convalidato con noti allergeni umani. Un riesame del metodo riporta:

‘Gli esami mostrano che l'LLNA può essere impiegato per acquisire dati quantitativi sui valori di potenza sensibilizzante relativa cutanea EC3 strettamente correlati a Non osservato nessun livello di effetto scaturito dai patch test ripetuti sugli esseri umani e dalla nostra esperienza clinica’ANCHOR

Ciò significa che la misura della potenza nel testLLNA(l'EC3) è strettamente correlata alla misura della potenza negli esseri umani. Prove sperimentali chiare confermano la validità del metodoLLNAnei topi per testare sostanze chimiche e stabilire allergenicità negli esseri umani. Tuttavia, persino questo test non riesce ad identificare alcuni allergeni umani come il nichel. Ci sono delle ragioni di ciò, e nessun altro metodo, sia essoin vitrooin vivo, fornisce una migliore predizione degli effetti negli esseri umani.ANCHOR

I modelli animali delle condizioni umane veramente validi sono quelli nei quali sono noti i limiti, riconosciuti e presi in considerazione. Bisogna tenere a mente questi limiti quando si utilizzino i risultati per la predizione di probabili effetti nell'uomo. In molti casi, ancorchè non in tutti, i risultati dei test di tossicità forniscono delle valide informazioni per la valutazione degli effetti sulla salute dell'uomo, dati che non sono attingibili da nessun'altra fonte.

Valutazione del rischio

Il processo della valutazione del rischio richiede comprensione per determinare l'efficacia dei dati derivanti dai test di tossicità negli animali. La valutazione del rischio è uno strumento utilizzato per stabilire se è necessario controllare un rischio. Quando un rischio è di piccole dimensioni potrebbe non essere necessario controllarlo, ma se esso è di grosse entità sarà ragionevole prestare la dovuta attenzione al problema.

I metodi a disposizione degli studiosi che valutano i rischi sono ben lungi dall'essere perfetti, e in ultima analisi studi ben condotti negli esseri umani forniscono le migliori informazioni per la valutazione dei rischi nelle le popolazioni di esseri umani. Tuttavia, vi sono dei problemi associati alla valutazione dei rischi basata solamente sustudiepidemiologici. Gli effetti posti allo studio potrebbero verificarsi con una rarità tale da non poter esser osservati nella popolazione in studio, o potrebbero mancare informazioni adeguate sull'esposizione.

È difficile condurre gli studi sugli esseri umani in quanto le malattie gravi o che si manifestano a distanza di molti anni, non possono essere utilizzate come l'unico metodo di valutazione del rischio negli esseri umani. L'esposizione di popolazioni di esseri umani a sostanze chimiche che non siano correttamente testate, è un problema di etica, come pure lo è l'atteggiamento di aspettare per vedere se si verificano gli effetti tossici. Questa è la ratio delle norme REACH che contempla le sostanze chimiche esistenti nell'ambiente. Quando vengono introdotte nuove sostanze chimiche o in caso di effetto tossico grave, è necessario eseguire una valutazione dei rischi utilizzando i test sugli animali onde evitare che l'esposizione a quelle sostanze causi malattie negli esseri umani.

Spiegare la variazione di suscettibilità

Ci sono delle differenze di suscettibilità ai rischi sia tra i singoli individui, sia tra gli esseri umani e gli animali, perciò i metodi utilizzati per valutare i rischi di effetti tossici generali tengono conto di queste differenze.

Le dosi accettabili o ‘sicure’ di sostanze chimiche generalmente si basano su una valutazione della dose che non produce nessun effetto tossico nei test sugli animali (noto come Nessun livello di effetto avverso). Questa dose è divisa per un ‘fattore sicurezza’, solitamente 100: un fattore di 10 che tiene conto delle differenze tra gli animali e gli esseri umani, e un altro fattore di 10 che tiene conto delle differenze di suscettibilità individuale. Il fattore sicurezza dà una dose tale per cui la probabilità che questa causi tossicità negli esseri umani è bassa, e questo sistema è stato utilizzato per molti anni nella deduzione di standard di sicurezza e limiti. Si tratta di un meccanismo arbitrario che ha resistito però al test del tempo. Un simile calcolo è necessario indipendentemente dal fatto che i test di sicurezza siano condotti sugli animali o con metodi cosiddetti senza animali.

L'utilizzo di questi due fattori è stato studiato e il fattore sicurezza che prende in considerazione le differenze individuali si è rivelato adeguato ad esaminare le differenze di suscettibilità nella maggior parte della popolazione.ANCHOR

Lo studio sulle differenze tra animali ed esseri umani è meno sviluppato. Gli studi indicano che un'unica componente di questo fattore potrebbe essere troppo piccola, e che potrebbe essere necessario un valore più grande per prendere in considerazione le differenze.4,5Può darsi che siano necessari altri fattori aggiuntivi per il miglioramento della valutazione dei rischi per neonati e bambini.ANCHOR

Gli studi sugli animali costituiscono una parte fondamentale della valutazione dei rischi in tossicologia ma essi sono utili solo nel contesto dei limiti degli studi. Per proteggere il benessere degli esseri umani e dell'ambiente è importante che questi limiti vengano presi in considerazione e che gli studi vengano costantemente migliorati al fine di garantire che i test di tossicità forniscano le migliori informazioni utilizzando il minor numero di animali.


References

  1. Gerbick GF, Robinson MK, Ryan CA, Dearman RJ. Kimber I, Basketter DA, Wright Z and Marks JG. (2001) Contact Allergenic Potency: Correlation of Human and Local Lymph Node Assay Data. American journal of contact Dermatitis, 12, 156-161.
  2. ECETOC (2000) Skin Sensitisation Testing for the Purpose of Hazard Identification and Risk Assessment. European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals, Brussels. Monograph No 29.
  3. HSE (2000). Guidance note EH40/00 "Occupational Exposure Limits" ISBN 0 7176 1730 0, Health and Safety Executive, Rose Court, London.
  4. Dorne, J. L., Walton, K., and Renwick, A. G. (2001). Human variability in glucuronidation in relation to uncertainty factors for risk assessment. Food Chem. Toxicol. 39, 1153–1173.
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  7. Renwick, A. G., Dorne, J. L., and Walton, K. (2000). An analysis of the need for an additional uncertainty factor for infants and children. Regul. Toxicol. Pharmacol. 31, 286–296.

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