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Cancro al seno

Il cancro al seno è la seconda forma di cancro più diffusa al mondo, con 1,6 milioni di nuovi casi e oltre un milione di morti ogni annoANCHOR. Tuttavia, la diagnosi precoce e buoni trattamenti hanno contribuito a far crescere la probabilità di sopravvivere a circa l’80% nei paesi più sviluppati. Ricerche sugli animali hanno condotto allo sviluppo del tamoxifene, uno dei trattamenti più efficaci, e più recentemente a Herceptin (trastuzumab) e agli inibitori dell’aromatasi.

Cause
Tamoxifene
Inibitori dell’aromatasi
Herceptin
Bibliografia

Cause

Il rischio di sviluppare un cancro al seno aumenta con l’età, come per la maggior parte dei tumori. Ci sono tuttavia diversi fattori che influenzano la probabilità di sviluppare un cancro al seno.

Il rischio è circa raddoppiato se un parente di primo grado, come un genitore, una sorella o un fratello, ha ricevuto una diagnosi di tumore al seno. Per fare un esempio, in questo caso una probabilità di 1 su 10 sale a 1 su 5. Questa probabilità aumenta ulteriormente se nella famiglia ci sono stati diversi casi di tumore, o se questo è stato diagnosticato in età giovanile.

Una storia familiare con molti casi di tumore al seno può indicare la presenza di un gene difettoso come fattore principale di rischio. I geni più comuni per cui sono testati i pazienti sono BRCA1 e BRCA2 – un difetto in uno di questi geni può aumentare il rischio di cancro al seno tra il 45% e il 90%ANCHOR. Esistono anche test per controllare difetti nei geni TP53 e PTEN. Non esistono tuttavia test per verificare la presenza di mutazioni in molti altri geni legati al tumore al seno, come CASP8, FGFR2, TNRCP, MAP3K1, rs4973768, LSP1, CHEK2, ATM, BRIP1 and PALB2.

Dopo la menopausa, le donne con alti livelli di ormoni sessuali estrogeni e testosterone hanno un rischio 2 o 3 volte più alto di sviluppare un cancro al seno. Alcuni studi hanno anche mostrato che la terapia sostitutiva ormonale, seguita da alcune donne per alleviare i sintomi della menopausa, aumenta il rischio di cancro al senoANCHOR3. I livelli di estrogeni possono anche spiegare perché le donne che partoriscono più bambini da giovani e allattano al seno hanno un rischio più basso di sviluppare questo tipo di tumore.

Tamoxifene

I topi e i ratti sono stati fondamentali per sviluppare nuovi trattamenti per il tumore al senoIl normale sviluppo del seno è controllato da ormoni, tra cui estrogeni e progesterone. Questi ormoni e il loro ruolo nella fertilità e nello sviluppo sono stati scoperti negli anni Trenta del secolo scorso con ricerche fondamentali condotte sugli animali. Tuttavia, anche prima che gli ormoni fossero scoperti, alcuni ricercatori avevano notato che dopo la rimozione delle ovaie i topi femmina avevano una minore probabilità di sviluppare un tumore al senoANCHOR. Ulteriore conferma del loro ruolo nello sviluppo di alcuni tumori è arrivato negli anni Cinquanta del secolo scorso, quando alcuni ricercatori hanno scoperto che cambiamenti ormonali possono indurre tumori al seno nei ratti. Il tamoxifene è emerso da un programma di ricerca che cercava di sviluppare un contraccettivo orale anti-estrogeno. Tuttavia, il tamoxifene aumentava la fertilità e fu messo in commercio come induttore di ovulazioneANCHOR. Il tamoxifene ha effetti opposti in specie diverse e in tessuti diversi del corpo: il farmaco può infatti aumentare o diminuire gli effetti degli estrogeni. La sua capacità di aumentare la produzione di estrogeni nelle ovaie lo rende inadatto come contraccettivo, ma il suo ruolo nella riduzione di estrogeni nel tessuto mammario si è dimostrato alla fine molto più interessante come trattamento per il tumore al senoANCHOR.

La sua importanza è evidente oggi, ma alla fine degli anni Sessanta del secolo scorso il cancro al seno non era un fenomeno così rilevante, e in principio il tamoxifene non ha suscitato grande eccitazione5. Il suo utilizzo è stato utorizzato nel 1973, anche se ancora non si sapeva molto se fosse efficace, e per chi potesse essere utile. Alcune ricerche hanno utilizzato un modello di carcinoma alla ghiandola mammaria nei ratti sottoposti a dimetilbenzatracene (DMBA) per studiare in modo sistematico gli effetti anti-tumorali del tamoxifene, e per scoprire quanto potesse essere utile per i pazienti. Ricerche su cellule di tumore al seno in coltura hanno mostrato che alte concentrazioni di questo farmaco potrebbero sopprimere il cancroANCHOR. Per il timore che il cancro sviluppasse una resistenza, i primi trial clinici sono stati condotti soltanto per un anno, e hanno mostrato che il tamoxifene non era efficace. Tuttavia, alcuni test effettuati su un modello di cancro al seno nei ratti hanno mostrato che un mese di trattamento (equivalente a un anno negli esseri umani) riusciva solo a rimandare lo sviluppo del tumoreANCHOR ANCHOR, mentre cinque mesi di piccole dosi di farmaco potevano prevenirlo in modo completoANCHOR ANCHOR. Sono stati quindi condotti studi clinici più lunghi sugli esseri umani: in questi casi, il farmaco si è dimostrato efficace nell’aumentare il tasso di sopravvivenza e nel prevenire circa la metà dei tumoriANCHOR.

Un’analisi condotta nel 2000 ha mostrato un declino senza precedenti del 30% nel tasso di morti per cancro al seno nel Regno Unito durante gli anni Novanta del secolo scorso. Questo miglioramento è in parte dovuto all’uso di tamoxifene, che era allora largamente diffuso nel Regno Unito, più che negli Stati Uniti e negli altri stati europei.

Il tamoxifene è stato usato anche per sviluppare alternative all’utilizzo di animali nella ricerca sul cancro al seno: è stato infatti dimostrato che le cellule tumorali umane cresciute in colture cellulari in laboratorio rispondono agli stessi farmaci che funzionano nei pazienti. Senza il precedente lavoro sugli animali, sarebbe stato difficile se non impossibile dimostrare che i risultati ottenuti sulle colture cellulari sono importanti e affidabili. All’inizio del 2013 è stato mostrato che il tamoxifene riduce le probabilità di sviluppare un tumore al seno del 38% nelle donne ad alto rischioANCHOR. L’assunzione del farmaco per 5 anni fornisce questo effetto protettivo per altri 5 anni dopo il termine del trattamento. Questo studio era basato su ricerche precedenti condotte su ratti e topiANCHOR, che hanno mostrato che la sostanza forniva una protezione a lungo termine contro il tumore al seno e altri tipi di tumore. La somministrazione prolungata del farmaco a partire da un’età giovanile aumenta nei ratti il rischio di sviluppare un tumore al fegato; se l’uso del farmaco inizia però in età più avanzata, come avviene anche per la maggior parte dei pazienti umani, non si osserva questo aumento del rischio.

Inibitori dell’aromatasi

Gli inibitori dell’aromatasi bloccano la produzione di estrogeni, sottraendo alle cellule del tumore al seno gli stimoli necessari per la crescita. La professoressa Angela Brodie della University of Maryland School of Medicine ha sviluppato gli inibitori dell’aromatasiANCHOR, e li ha testati nei topi confrontandoli con il tamoxifene, allora il trattamento classico per i tumori positivi ai recettori per gli estrogeni.

Questa ricerca ha mostrato come i modelli animali possano prevedere la risposta dei pazienti non solo a un farmaco particolare, ma a diverse combinazioni di terapie – un fattore critico per il trattamento dei tumori. Per esempio, studi animali con combinazioni di tamoxifene e inibitori dell’aromatasi non hanno mostrato alcun miglioramento rispetto ai trattamenti consueti.

La terapia a base di inibitori dell’aromatasi da sola si è mostrata la più efficaceANCHOR, e dopo alcuni studi clinici questi farmaci sono stati approvati come trattamento per pazienti con tumori al seno estrogeno-dipendenti. Ricerche successive condotte sui pazienti hanno mostrato che trattamenti sequenziali a base di tamoxifene e dell’inibitore dell’aromatasi exemestane miglioravano i tassi di sopravvivenza per questo tipo di tumore al seno, salvando altre 1.300 vite ogni anno soltanto nel Regno UnitoANCHOR.

Nel dicembre 2013, lo studio IBIS II condotto su 4.000 donne dopo la menopausa ha mostrato che l’assunzione dell’inibitore dell’aromatasi anastrozolo (Arimidex) per 5 anni riduce il rischio di tumore al seno di oltre il 50% nelle donne ad alto rischioANCHOR. Questo farmaco non solo ha fornito una protezione migliore rispetto al tamoxifene, ma comporta anche meno effetti collaterali. Questo risultato ha sollevato richieste di un cambiamento nelle linee guida per i dottori nel considerare trattamenti preventivi per le donne dopo la menopausa. Dal momento che blocca la produzione di estrogeno, l’anastrozolo è indicato soltanto per donne che sono entrate in menopausa, mentre il tamoxifene può essere assunto sia prima che dopo la menopausa.

Gli inibitori dell’aromatasi sono legati a una riduzione della densità ossea; per questo potrebbe non essere adatto alle donne che soffrono di osteoporosi. Farmaci che rafforzino le ossa, come i bisfosfonati, possono essere usati per prevenire problemi di densità ossea nelle donne a rischio.

Herceptin

L’Herceptin può dimezzare la probabilità di recidiva di tumore al seno dopo un trattamentoL’Herceptin (trastuzumab) è stato il primo anticorpo monoclonale umanizzato utilizzato per trattare in modo efficace il cancro. Il suo sviluppo è stato una nuova pietra miliare nella ricerca sul tumore al seno. È chiamato “umanizzato” perché è un anticorpo prodotto in origine nel topo, ma poi modificato per essere più simile agli anticorpi umani, e per ridurre quindi la probabilità di scatenare una risposta immunitaria. Attraverso questo processo, l’anticorpo può essere considerato umano al 95%, e al 5% di topo; la regione caratteristica del topo è una parte importante per il suo funzionamento.

L’Herceptin è stato prodotto come anticorpo per legarsi alla proteina HER2, che favorisce la crescita delle cellule del tumore al seno. Bloccando il funzionamento di HER2, il farmaco può aiutare la distruzione di tumori che producono molte proteine HER2 e che ne hanno bisogno per sopravvivere. L’over-espressione di HER2 è presente nel 20-30% di tumori al seno.

La scoperta di HER2 è stata pubblicata nel 1982, con uno studio su tumori neurologici nei rattiANCHOR. Nel 1985, i primi anticorpi monoclonali che avevano come target HER2 nei topi hanno mostrato che potevano ridurre la crescita di tumori e allungare la sopravvivenzaANCHOR.

L’Herceptin è stato sviluppato nel 1991, ed è prodotto a partire da cellule delle ovarie di criceto cinese. Alcuni studi condotti su animali ed esseri umani hanno evidenziato i benefici del trattamento, indicando quali donne dovrebbero essere trattate con questo farmaco. Per esempio, l’Herceptin non è raccomandato normalmente per donne incinte o durante l’allattamento; alcune ricerche sulle scimmie hanno infatti mostrato che il farmaco è trasmesso al feto e si può trovare nel latteANCHOR. Dopo questi studi, l’Herceptin è stato approvato per la prima volta nel 1998.

In origine, questo farmaco è stato somministrato dopo il trattamento iniziale per tumori al seno metastatici per evitare che il cancro ritornasse, ma ora è anche somministrato nelle fasi iniziali del tumore al seno. Nel 2005, alcuni ricercatori hanno riportato un declino del 50% nel tasso di recidiva di tumore al seno dopo solo un anno di trattamentoANCHOR. Si è trattato del più grande traguardo raggiunto nel trattare il tumore al seno precoce a partire dall’introduzione del tamoxifene.

Per maggiori informazioni, potete guardare questa slideshow con audio sull’Herceptin o scaricare il file powerpoint qui.


References

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