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Ictus

L’ictus è la seconda causa di morte e la principale causa di danno al cervello nel mondoANCHOR. Un ictus si verifica quando il flusso di sangue a una parte del cervello è improvvisamente interrotto, generalmente a causa del restringimento di un vaso sanguigno per l’accumulo di depositi di grasso sulle pareti del vaso o a causa di un trombo che ostruisce un vaso. Uno scarso flusso sanguigno comporta la carenza di ossigeno e dei nutrienti necessari per la sopravvivenza delle cellule cerebrali, che conduce alla morte cellulare e al danno dei nerviANCHOR.

Attuali terapie
Studi sugli animali
Target per trattamenti per l’ictus
Migliorare i modelli animali per l’ictus
Bibliografia

Attuali terapie

Al momento c’è un solo tipo di trattamento immediato disponibile per un numero limitato di pazienti colpiti da ictus. Il trattamento chiamato trombolisi prevede la distruzione dei trombi che bloccano i vasi interessati, in modo da consentire il recupero del flusso di sangue. Questa distruzione avviene tramite la somministrazione di una proteina, chiamata attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA). Gran parte dei test iniziali sono stati condotti su conigli e hanno mostrato che è possibile recuperare completamente il flusso sanguigno entro un’ora dal trattamento, e ridurre la morte di cellule nervose del 75%ANCHOR. Tuttavia, la terapia può essere somministrata soltanto a pazienti adatti che si trovano in ospedale entro tre ore dall’ictusANCHOR, e c’è una grande urgenza di sviluppare trattamenti migliori. Lo sviluppo di questi trattamenti dipende dalla piena comprensione dei processi che causano la morte delle cellule cerebrali dopo un ictus.

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I macachi sono stati usati per sviluppare tecniche di riabilitazione e farmaci per trattare i pazienti colpiti da ictus.
Crediti: Understanding Animal Research

Il danno al cervello causato da un ictus può portare alla perdita di funzioni che necessitano di lunghe riabilitazioni per essere recuperate. Studi sulle scimmie circa 100 anni fa hanno mostrato che il cervello è in gran parte in grado di compensare per questi danniANCHOR. Scimmie che hanno perso gran parte della funzionalità di un arto dopo l’induzione di un ictus sono state obbligate a utilizzare soltanto il braccio più debole. Nell’arco di due settimane, gli animali potevano usare il loro braccio più debole, mentre le scimmie che non sono state sottoposte a questo intervento non sono state in grado di usarlo, anche dopo sei mesi. Questa tecnica è ora conosciuta come constraint-induced movement therapy ed è utilizzata nei pazienti colpiti da ictus. Studi su questi pazienti hanno mostrato che il cervello subisce cambiamenti strutturali e funzionali dopo questa terapiaANCHOR.

Studi sugli animali

L’ictus è complesso, perché coinvolge l’interazione multipla tra diversi sistemi di organi, tra cui il sistema circolatorio e il cervelloANCHOR7. Questa complessità comporta l’impossibilità di ricreare l’ictus in sistemi di colture cellulari. Per questo gli animali, tra cui roditori e  scimmie, che imitano molti aspetti dell’ictus umano, sono stati fondamentali per comprendere cosa succede durante un danno cerebraleANCHOR. I modelli di ictus nei roditori sono i più comuni, e generalmente includono l’occlusione (restrizione) dell’arteria cerebrale media, uno dei principali vasi sanguigni, che più frequentemente è ostruito nei pazientiANCHOR ANCHOR. Gli animali sono stati la base di molte importanti scoperte.

Penombra ischemica – obiettivo per la protezione

La progressione della morte cellulare non è uniforme per tutte le cellule del cervello dopo un ictus; una zona centrale di morte cellulare quasi immediata è generalmente circondata da una fascia di tessuto che contiene cellule vulnerabili, che possono sopravvivere per diverse ore. Questa regione è chiamata “penombra ischemica”, ed è il target della maggior parte delle terapie per l’ictus. Trattamenti precoci possono infatti minimizzare la morte delle cellule e il danno dei nervi in questa zonaANCHOR. L’esistenza della penombra ischemica è stata mostrata originariamente nelle scimmieANCHOR ANCHOR ed è stata poi trovata nei pazienti di ictus umaniANCHOR. L’unico attuale trattamento per l’ictus, la trombolisi, funziona probabilmente con il recupero del flusso sanguigno nella zona di penombra prima che si verifichino danni irreversibili.

Meccanismi di morte delle cellule cerebrali

Scimmie e roditori sono stati importanti per identificare i processi indotti dall’ictus che causano la morte delle cellule cerebraliANCHOR. Questi includono il rilascio massivo di glutammato che causa “eccitotossicità”, la formazione eccessiva di radicali liberi. Questo induce stress ossidativo, che stimola una reazione infiammatoria nel cervello. Questa infiammazione coinvolge la migrazione di globuli bianchi che portano sostanze neurotossiche nel cervello, e causano ulteriore danno ai nervi.

Target per trattamenti per l’ictus

(i) Minimizzare il danno cerebrale acuto

Conoscere il modo in cui l’ictus causa la morte delle cellule cerebrali ha portato a potenziali cure per ridurre l’estensione della morte cellulare dopo un ictus. Farmaci che bloccano gli effetti eccitotossici del glutammato o che rimuovono i radicali liberi (gli antiossidanti) riducono il danno cerebrale nei roditori e nelle scimmieANCHOR ANCHOR ANCHOR. Studi sui roditori hanno portato a una scoperta inaspettata: il blocco degli effetti dell’interleuchina-1 (IL-1), un regolatore fondamentale del sistema immunitario, è utile dopo un ictusANCHOR ANCHOR. Ricerche preliminari sugli esseri umani hanno recentemente riportato risultati promettenti per un farmaco che inibisce l’interleuchina-1, ed è probabile che ci saranno altri studi cliniciANCHOR.

Un ambito fondamentale dell’attuale ricerca è l’interazione tra i vasi sanguigni, i neuroni e le cellule della glia, che insieme formano l’unità neurovascolareANCHOR. Studi sui roditori hanno mostrato che tutti i componenti dell’unità neurovascolare sono colpiti dall’ictus, in particolare sono danneggiati da proteine chiamate metalloproteinasi della matriceANCHOR. Questa scoperta ha portato all’idea che le terapie dovrebbero proteggere tutti i componenti dell’unità neurovascolare. Studi recenti hanno mostrato che i farmaci che bloccano l’azione delle metalloproteinasi della matrice aiutano i roditori dopo un ictusANCHOR ANCHOR.

(ii)Promuovere il ripristino e il recupero

L’esito a lungo termine dei pazienti che hanno subito un ictus non dipende soltanto dal danno iniziale, ma anche dai processi di riparazione del cervelloANCHOR. Si è osservato che una popolazione di cellule cerebrali chiamate cellule staminali neurali possono moltiplicarsi e svilupparsi in neuroni maturi (neurogenesi) in risposta a un ictus nei roditoriANCHOR. Similmente, c’è evidenza che la neurogenesi sia accompagnata dalla formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi)ANCHOR.

Si stanno dedicando molte ricerche allo sfruttamento della capacità naturale del cervello di ripararsi da solo. I fattori di crescita che promuovono la neurogenesi e l’angiogenesi (VEGF, FGF-2, eritropoietina, neureguline) migliorano il recupero nei roditoriANCHOR.

Un nuovo tipo di farmaco, chiamato inibitore PSD-95, impedisce alle cellule cerebrali di subire la morte cellulare programmata quando sono esposte al sistema di segnalazione cellulare neurotossico. Questo farmaco è stato sviluppato in alcuni test sui macachi, nei quali ha ridotto il danno al cervello anche quando è stato somministrato 3 ore dopo l’ictusANCHOR. Il farmaco al momento ha completato con successo la fase II in studi clinici sugli esseri umani.

(iii) Migliori trombolitici

L’attuale terapia della trombolisi utilizza l’attivatore tissutale ricombinante del plasminogeno (rt-PA) per distruggere i trombi e ripristinare il flusso sanguigno. Tuttavia, l’uso di rt-PA comporta rischi di emorragia e di eccitotossicità. Studi sui pazienti hanno mostrato che questi rischi superano i potenziali benefici quando il trattamento è somministrato più di tre ore dopo un ictusANCHOR ANCHOR.

L’attuale ricerca sta esplorando modi per estendere la finestra temporale per la trombolisi, per aumentare il numero di pazienti che possono essere trattati in questo modo. Studi sui roditori hanno mostrato che anche una sostanza chimica simile, derivante dalla saliva dei pipistrelli, il desmoteplase, è in grado di distruggere i trombi ma ha meno effetti collateraliANCHOR ANCHOR ANCHOR. Studi recenti in pazienti colpiti da ictus suggeriscono che il desmoteplase possa essere sicuro e utile fino a nove ore dopo un ictusANCHOR. Attualmente è in corso un più ampio studio per confermare questo effetto. Lo sviluppo di migliori trombolitici fornisce una buona illustrazione dell’importanza e dei benefici di una comunicazione bidirezionale tra gli studi animali e quelli umani.

Migliorare i modelli animali per l’ictus

Molti farmaci si sono dimostrati efficaci sui roditori e sulle scimmie. Tuttavia, con l’eccezione dei trombolitici, nessuno ha riprodotto questi benefici negli studi umani sull’ictus, compreso l’antiossidante Cerovive. Sebbene ci siamo molte somiglianze tra i modelli animali di ictus e l’ictus umano, ci sono ancora alcune importanti differenze che possono contribuire ai diversi risultati negli studi animali e umani.

I modelli animali non soffrono dei numerosi disturbi che si vedono normalmente nei pazienti che hanno subito ictus – come pressione alta, ateriosclerosi, diabete e infezioni – che possono avere conseguenze sugli esiti di un ictus. Per esempio, è stato recentemente mostrato che un’infiammazione fuori dal cervello può peggiorare il danno dopo l’ictus nei topiANCHOR.

Gli sforzi attuali sono quindi indirizzati allo sviluppo di nuovi modelli e al miglioramento dei modelli esistenti, per rispecchiare meglio la malattia umana. Questi comprendono l’utilizzo di ratti con pressione sanguigna alta e topi che sviluppano ostruzioni nelle arterie. Questi modelli potrebbero fornire uno scenario più realistico per studiare cosa succede nel danno cerebrale e comprendere il potenziale dei trattamenti per l’ictus.

Per leggere di più sul modo in cui la sperimentazione animale ci aiuta in altri casi di danni cerebrali, visita la nostra pagina Danno cerebrale.


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