La risorsa globale per le prove scientifiche sulla sperimentazione animale

Loading
Main menu
Select a language
Search
Loading

Morbo di Alzheimer

Questo disturbo neurologico disabilitante causa perdita di memoria, problemi emotivi e difficoltà nel ragionamento. Colpisce una persona su dieci dopo i 65 anni, e quasi una persona su due sopra gli 85.

Le anormalità tipiche del morbo di Alzheimer possono essere osservate nei primati, cioè esseri umani e scimmieANCHOR, e in alcuni ceppi di topiANCHOR ANCHOR ANCHOR. Gli studi sugli animali forniscono la possibilità di comprendere il modo in cui il morbo di Alzheimer colpisce il cervello, e per studiare possibili nuovi trattamenti.

Patologia
Aspetti genetici
Attuali terapie
Migliorare la diagnosi
Lo stile di vita
Potenziali farmaci
Bibliografia

Patologia

Il morbo di Alzheimer è stato a lungo associato con lo sviluppo di placche e di ammassi di proteine fibrose nel cervello. Formate rispettivamente da proteine chiamate beta-amiloidi (Aß) e da proteine tau, queste strutture hanno costituito il focus delle ricerche sul morbo di Alzheimer. Nonostante questo, non è ancora chiaro se placche e ammassi fibrillari siano la causa del danno o il sintomi di qualcosa di più profondo.

Molte grandi compagnie farmaceutiche hanno investito nello sviluppo di trattamenti per colpire le placche amiloidi, ma tutti gli studi hanno fallito nella fase clinicaANCHOR. Mentre alcuni farmaci sono apparentemente in grado di eliminare le placche, non sembrano rallentare la degenerazione delle capacità cognitiveANCHOR. Gli ammassi di proteine tau, tuttavia, potrebbero essere legati alle funzioni del cervello, e gran parte della ricerca moderna è dedicata alla loro rimozione.

Recentemente, il morbo di Alzheimer è stato chiamato “diabete di tipo III”, perché la malattia sembra legata alla resistenza all’insulina nelle cellule cerebrali. Studi sugli effetti dell’alcol sulla resistenza all’insulina nel cervello di ratti ha portato i ricercatori a notare che la perdita di recettori per l’insulina nelle cellule cerebrali inducono sintomi molto simili a quelli del morbo di AlzheimerANCHOR. Gli stessi effetti sono stati osservati in ratti e conigli affetti da diabeteANCHOR. L’aggiunta di insulina nel tessuto cerebrale di cadaveri umani ha mostrato diverse risposte a seconda che la persona fosse colpita da morbo di Alzheimer. Il tessuto cerebrale sano ha iniziato a mandare segnali e ad attivarsi in presenza di insulina, mentre il tessuto cerebrale con placche ha mostrato poca rispostaANCHOR.

Aspetti genetici

Esistono rari casi di difetti a un singolo gene che causano forme di Alzheimer precoce ereditario, ma la maggior parte dei casi sono dovuti a una combinazione di diversi fattori. Sono stati scoperti molti geni che sono associati a questa malattia, tuttavia la maggior parte ha solo minimi effetti sul fattore di rischio individualeANCHOR.

Uno studio condotto su topi geneticamente modificati ha mostrato come una particolare versione del gene umano APP porta alla formazione di depositi dannosi nel cervelloANCHOR. Sono stati creati topi geneticamente modificati, che non presentano l’enzima che crea la proteina amiloide. Esistono sostanze che bloccano l’enzima, e questi potrebbero essere utili dal punto di vista clinico se si rivelassero sicuri negli esseri umaniANCHOR ANCHOR.  Studiando topi geneticamente modificati colpiti da Alzheimer, alcuni scienziati hanno scoperto altri due geni coinvolti nei primi stadi della malattiaANCHOR.

Topi geneticamente modificati per sviluppare l’Alzheimer hanno permesso agli scienziati di mostrare che la proteina Aß entra nel cervello trasportata da una molecola non tossica chiamata RAGE, che attraversa liberamente la barriera ematoencefalica. Le cellule che formano la barriera producono RAGE, e i topi con l’Alzheimer mostrano una sovraproduzione della molecolaANCHOR.

Questo video dimostra alcune delle tecniche usate per monitorare il progresso e la cura dei topi con sintomi simili a quelli del morbo di Alzheimer.

Attuali terapie

La principale classe di farmaci usati per trattare il morbo di Alzheimer sono chiamati inibitori della colinesterasi. Questi farmaci impediscono la degradazione del neurotrasmettitore acetilcolina. L’importanza dell’acetilcolina è stata notata per la prima volta nel 1914 e successive ricerche su rane e cavalli hanno rivelato la sua funzione nel corpoANCHOR.

Migliorare la diagnosi

Alcuni studi che utilizzano la marcatura radioattiva delle placche in topi transgenici hanno mostrato che una diagnosi precoce, e quindi un trattamento precoce, può essere possibileANCHOR. È raro che le cellule cerebrali possano rigenerarsi, probabilmente perché è necessaria una sostanza chiamata fattore di crescita nervoso, che è presente nel feto ma molto raramente negli adulti. Somministrando il fattore di crescita nervoso a scimmie anziane, è stato possibile riportare gli assoni dei nervi nel cervello ai livelli osservati in scimmie giovaniANCHOR. La diagnosi precoce potrebbe un giorno essere possibile: una proteina chiamata m2666 rimuove la proteina amiloide dal cervello di topi predisposti alla malattia, e potrebbe mostrarsi utile a livello clinicoANCHOR.

Il morbo di Alzheimer è associato con l’accumulo di un tipo di cellule nervose chiamate astrociti nelle posizioni in cui si depositano le placche, ma fino a poco tempo fa non è stato chiaro se questo fenomeno fosse una causa o un effetto. Nel 2003 una ricerca su topi malati di Alzheimer ha mostrato che gli astrociti si spostano in risposta a una sostanza chimica presente nelle placche, nel tentativo di degradarlaANCHOR. Terapie che cercano di attrarre più astrociti potrebbero quindi rivelarsi utili per i pazienti.

Lo stile di vita

I traumi cranici sono una predisposizione per il morbo di Alzheimer, e la ricerca sui topi mostra che questo rapporto è di tipo causale: topi che hanno ricevuto ripetuti traumi alla testa sviluppano depositi simili alle placche più rapidamente dei topi che non hanno subito gli stessi danniANCHOR.

Alcune ricerche hanno trovato il batterio Chlamydia pneumoniae nel cervello del 90% dei pazienti colpiti da Alzheimer dopo un’autopsia, ma questa osservazione è stata difficile da riprodurre in modo affidabile in studi successiviANCHOR. Alcuni scienziati hanno osservato che spruzzare il batterio nel naso di topi induce la formazione di placcheANCHOR.

Diversi studi sugli animali confermano l’impressione clinica che uno stile di vita sano possa offrire un grado di protezione dalla malattia. L’attività fisica – cinque mesi di utilizzo della ruota per correre – sembra inibire i cambiamenti al cervello in topi affetti da Alzheimer, aumentando le capacità di apprendimento e diminuendo il deposito di amiloide nel cervelloANCHOR.

Le persone obese hanno un rischio più alto di sviluppare l’Alzheimer, e questa scoperta è stata replicata nei topi: in due studi, topi affetti da l’Alzheimer hanno sviluppato il 30-50% di placche in meno quando sono stati sottoposti a diete a ridotto livello di calorie e bassi carboidratiANCHOR ANCHOR. Topi anziani, modificati geneticamente per essere predisposti a sviluppare l’Alzheimer, sono stati nutriti con l’olio di pesce DHA (acido docosaesaenoico), un grasso omega-3, e hanno sviluppato meno proteina amiloideANCHOR. I ricercatori sperano che gli studi clinici possano dare risultati simili. I processi ossidativi sono associati con il morbo di Alzheimer, e i topi predisposti per la malattia hanno più danno ossidativo cerebrale rispetto ai topi normaliANCHOR. Questo spiega perché la vitamina E rallenti temporaneamente l’avanzamento della malattia in alcuni pazienti.

Potenziali farmaci

Alcuni farmaci usati per trattare altre malattie hanno mostrato la capacità di inibire la formazione di placche. Un esempio sono i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), antidolorifici utilizzati prevalentemente per trattare le malattie reumatiche. Tra i venti FANS usati più comunemente, otto hanno abbassato con successo i livelli di amiloide nei topi, con dosi che possono essere utilizzate negli esseri umaniANCHOR. Studi sugli esseri umani hanno mostrato risultati contrastanti, ma una ricerca che ha coinvolto 7000 persone ha dimostrato che la somministrazione di FANS per due anni ha portato a una riduzione dell’80% del rischio di Alzheimer. Tuttavia, i FANS non sono senza effetti collaterali, proprio questi effetti hanno costretto a sospendere un ampio studio dell’NIHANCHOR ANCHOR.

Il litio, usato per i disturbi bipolari, ha mostrato di avere effetti neuroprotettivi. Dopo 5 mesi di somministrazione di litio, si è osservato in alcuni topi una riduzione dei livelli di ammassi neurofibrillari di proteine tau nel cervelloANCHOR. Studi epidemiologici hanno mostrato che i pazienti bipolari che assumono litio hanno minori livelli di rischio di ammalarsi di Alzheimer, e piccoli studi hanno mostrato che i pazienti con leggeri deficit cognitivi subiscono un peggioramento più lieve con la somministrazione di litio per 12 mesiANCHOR.

Considerando i fallimenti della ricerca sulle placche amiloidi, si stanno sviluppando nuovi trattamenti che si concentrano sulla distruzione degli ammassi di proteine tau. Un composto chiamato blu di metilene sta entrando nella fase III della sperimentazione clinica, dopo aver dimostrato una riduzione fino al 90% dell’avanzamento della malattia in due anni di studi di fase IIANCHOR. Questi farmaci sono stati sviluppati in parte grazie a ricerche condotte su modelli di topi transgenici per il morbo di Alzheimer.

Nonostante la loro semplicità rispetto agli essere umani, i moscerini della frutta hanno rappresentato una parte importante nella comprensione dello sviluppo degli ammassi di proteine tau. I moscerini possono anche essere modificati geneticamente per produrre segnali chiaramente osservabili quando si formano ammassi di proteine tau, cosa che li rende utili per studiare potenziali nuovi farmaci o per comprendere come distruggere gli ammassiANCHOR.


References

  1. Geula C, Wu C-K, Saroff D, Lorenzo A, Yuan M, Yankner BA (1998) Aging renders the brain vulnerable to amyloid ß protein neurotoxicity Nature Medicine 4, 827
  2. Games D, Adams D, Alessandrini R, Barbour R et al (1995) Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F ß amyloid precursor protein Nature 373, 523
  3. Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, Eckman C, Harigaya Y, Younkin S, Yang F, Cole G, (1996) Correlative memory deficits, Aß elevation, and amyloid plaques in transgenic mice Science 274, 99
  4. Capsoni S, Ugolini G, Comparini A et al (2000) Alzheimer-like neurodegeneration in aged antinerve growth factor transgenic mice Proc Nat Acad Sci 97 6826
  5. http://www.newscientist.com/article/mg20727701.400-alzheimers-unlocked-new-keys-to-a-cure.html
  6. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1474442210700430
  7. http://www.newscientist.com/article/mg21528805.800-food-for-thought-eat-your-way-to-dementia.html?page=1
  8. Bitel CL, Kasinathan C, Kaswala RH, Klein WL, Frederikse PH (2012) Amyloid-β and tau pathology of Alzheimer's disease induced by diabetes in a rabbit animal model. J Alzheimers Dis. 32(2):291-305. doi: 10.3233/JAD-2012-120571.
  9. Talbot K, Wang HY, Kazi H, et al. (2012) Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer's disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J Clin Invest. 122(4):1316-38. doi: 10.1172/JCI59903.
  10. Bird TD, Genetic aspects of Alzheimer disease. Genet Med. (2008) 10(4):231-9. doi: 10.1097/GIM.0b013e31816b64dc.
  11. Wengenack TM, Curran GL, Poduslo JF (2000) Targeting Alzheimer amyloid plaques in vivo. Nat Biotech 18 868
  12. Ohno M, Sametsky EA, Younkin LH et al (2004). BACE1 deficiency rescues memory deficits and cholinergic dysfunction in a mouse model of Alzheimer's disease Neuron 41, 27
  13. Luo Y, Bolon B, Kahn S et al (2001) Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's ß-secretase, have normal phenotype and abolished ß-amyloid generation Nature Neuroscience 4, 231
  14. Reddy PH, McWeeney S, Byung S. Park BS et al (2004) Gene expression profiles of transcripts in amyloid precursor protein transgenic mice: up-regulation of mitochondrial metabolism and apoptotic genes is an early cellular change in Alzheimer's disease Human Molecular Genetics 13, 1255
  15. Deane R, S, Yan SD, Submamaryan RK et al (2003) RAGE mediates amyloid-ß peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain Nature Medicine 9, 907
  16. H. H. Dale and H. W. Dudley. (1929) The presence of histamine and acetylcholine in the spleen of the ox and the horse. The Journal of Physiology 68, 97-123
  17. Holtzmann DM, Bales KR, Tenkova T et al (2000) Apolipoprotein E isoform-dependent amyloid deposition and neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease Proc Nat Acad Sci 97 2892
  18. Connor JM, Darracq MA, Roberts J, Tuszynskit MH (2001) Nontropic actions of neurotrophins: Subcortical nerve growth factor gene delivery reverses age-related degeneration of primate cortical cholinergic innervation Proc Nat Acad Sci 98, 1941
  19. DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ et al (2002) Brain to Plasma Amyloid-ß Efflux: a Measure of Brain Amyloid Burden in a Mouse Model of Alzheimer's Disease Science 295, 2264
  20. Wyss-Coray T, Loike JD, Brionne TC et al (2003) Adult mouse astrocytes degrade amyloid-ß in vitro and in situ Nature Medicine 9, 453
  21. Uryu K, Laurer H, McIntosh T, et al (2002) Repetitive mild brain trauma accelerates Aß deposition, lipid peroxidation, and cognitive impairment in a transgenic mouse model of Alzheimer amyloidosis J Neurosci 22, 446
  22. Shima K, Kuhlenbäumer G, Rupp J (2010) Chlamydia pneumoniae infection and Alzheimer's disease: a connection to remember?. Med Microbiol Immunol 199(4):283-9. doi: 10.1007/s00430-010-0162-1
  23. Little CS, Hammond CJ, MacIntyre A, Balin BJ and Appelt DM (2004) Chlamydia pneumoniae induces Alzheimer-like amyloid plaques in brains of BALB/c mice Neurobiology of Aging 25, 419
  24. Adlard, PA Perreau VM, Pop V, Cotman CW (2005) Voluntary exercise decreases amyloid load in a transgenic model of Alzheimer's disease. J. Neurosci. 25, 4217
  25. Wang J, Ho L, Qin W et al (2005) Caloric restriction attenuates β-amyloid neuropathology in a mouse model of Alzheimer's disease. FASEB J.
  26. Patel NV, Gordon MN, Connor KE et al (2005) Caloric restriction attenuates Aβ-deposition in Alzheimer transgenic models. Neurobiology of Aging 26, 995
  27. Lim GP, Calon F, Morihara T (2005) A diet enriched with the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid reduces amyloid burden in an aged Alzheimer mouse model. J. Neurosci. 25, 3032
  28. Praticò D, Uryu K, Leight S (2001) Increased lipid peroxidation precedes amyloid plaque formation in an animal model of Alzheimer amyloidosis J Neurosci 21, 4183
  29. Weggen S, Eriksen JL, Das P et al (2001) A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Aß42 independently of cyclooxygenase activity Nature 414, 212
  30. http://www.alzinfo.org/research/alzheimers-research-aimed-at-prevention
  31. http://www.nih.gov/news/pr/dec2004/od-20.htm
  32. http://www.nature.com/news/2004/040726/full/news040726-4.html
  33. De Strooper B, Woodgett J (2003) Alzheimer's disease: Mental plaque removal Nature 423, 392
  34. http://taurx.com/lmtx-for-ad.html
  35. http://www.alzheimers.org.uk/site/scripts/documents_info.php?documentID=1094&pageNumber=3

Main menu
Select a language
Search
Loading