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Sclerosi laterale amiotrofica (o malattia dei motoneuroni)

Cinquemila persone nel Regno Unito soffrono di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), anche chiamata malattia del motoneurone o morbo di Lou Gehrig (dal nome del famoso giocatore di baseball degli anni Trenta del secolo scorso). Ogni settimana due persone si ammalano di SLA nel Regno Unito, e la maggior parte di queste sopravvive soltanto tra i 2 e i 5 anni. La malattia colpisce i motoneuroni (cellule nervose), che controllano il movimento. Ci sono diverse forme della malattia, e sebbene le cause non sia conosciute, dal 1992 sono stati identificati diversi modi in cui i motoneuroni possono essere colpiti, con studi condotti su ratti e topiANCHOR ANCHOR.

Genetica
Fattori di crescita
Farmaci
Terapia con cellule staminali
Bibliografia

Genetica

Circa il 10% dei casi di SLA sono ereditari, e i ricercatori hanno identificato una dozzina di geni diversi associati a questa malattiaANCHOR. Molti di questi geni sono stati identificati grazie a ricerche sugli animali.

Ceppi di topi con la forma genetica della malattia, affetti naturalmente dal disturbo o modificati geneticamente per svilupparlo, hanno aiutato a migliorare la nostra comprensione della malattia e ci hanno permesso di testare potenziali terapie. Nel 2002 alcuni scienziati hanno realizzato ratti transgenici affetti da SLA, che possiedono un gene umano mutato per un enzima chiamato superossido dismutasi (SOD1)ANCHOR. La versione difettosa di SOD1, causata da diverse mutazioni genetiche, è alla base di un quinto dei casi di SLA ereditaria.

La mutazione al gene SOD1 colpisce gli astrociti, cellule non neuronali del cervello, che a loro volta inducono un danno ai motoneuroni vicini, precedentemente saniANCHOR. In che modo avviene questo danno? Gli enzimi mutanti si spostano nei mitocondri (le “centrali energetiche” delle cellule) dei neuroni del midollo spinale e li distruggono dall’internoANCHOR6. I topi SOD1 sono ora un modello sperimentale standard per la SLA, e la maggior parte dei trattamenti saranno testati su questi topi prima che possano passare a studi clinici.

Gli zebrafish sono in grado di rigenerare i motoneuroni e sono utili per screening genetici
Crediti: Understanding Animal Research

Alcuni scienziati hanno anche sviluppato un modello per la SLA nei pesci zebrafish. Questi animali sono particolarmente interessanti per la loro capacità di rigenerare i neuroni, a differenza degli esseri umani. Nel 2013, alcuni ricercatori hanno scoperto che la rigenerazione dei neuroni in zebrafish si basa sull’ormone dopaminaANCHOR. Gli embrioni trasparenti di zebrafish offrono la possibilità di osservare lo sviluppo dei neuroni al microscopio.

Attraverso screening genetici su zebrafish, nel 2012 è stato scoperto un gene, EPHA4, che influenza gli effetti della SLAANCHOR. Bloccando o rallentando l’attività di EPHA4, alcuni ricercatori sono stati in grado di allungare la vita di zebrafish o di roditori affetti da SLA. I ricercatori hanno anche scoperto due pazienti umani colpiti da SLA con mutazioni nei loro geni EPHA4, che sono sopravvissuti con la malattia più a lungo di quanto ci si aspettasseANCHOR. Il blocco del gene non sembra essere in grado di fermare la malattia nei mammiferi, ma può probabilmente rallentarne il declino; per questo potrebbe diventare un possibile target terapeutico.

Nel 2003, una ricerca ha mostrato che mutazioni in un gene che codifica per proteine chiamate dineine possono indurre nei topi sintomi simili a quelli osservati nella SLA. Le dineine sono responsabili del trasporto di diversi elementi all’interno della cellula, e questo potrebbe spiegare la base molecolare della SLAANCHOR. Inoltre, nel 2003 è stato osservato che un ceppo di topi affetti da SLA, chiamati mnd2, hanno una mutazione in un gene che codifica per un enzima, OmiaANCHOR. Questa scoperta potrebbe fornire qualche indizio su alcune forme della malattia negli esseri umani.

Un modo in cui i motoneuroni possono essere danneggiati e distrutti nella malattia è stato chiarito grazie allo studio su un nuovo ceppo di topi, portatori di un gene (NF-H) che induce le cellule nervose a produrre troppi filamentiANCHOR. Molti pazienti umani affetti da SLA hanno un simile gene NF-H. I topi mostrano alcune caratteristiche della malattia, e si pensa che i filamenti prodotti in eccesso possano causare la SLA perché consumano troppi nutrienti necessari a mantenere in vita le cellule. Questi ceppi di animali sono quindi buoni modelli per la malattia.

Fattori di crescita

Un gene per un altro fattore di crescita, chiamato VEGF, protegge contro la malattia negli esseri umani. Una sua  mutazione comporta un maggior rischio di sviluppare la malattia. VEGF protegge i topi con motoneuroni danneggiatiANCHOR e la soppressione di VEGF nei topi comporta un deterioramento simile a quello che si osserva nella SLA umanaANCHOR.

Nel 2004, alcuni scienziati hanno allevato un modello di topo con una forma di SLA chiamata atrofia spinale bulbareANCHOR; in questi topi si trovavano recettori per gli androgeni anomali, che interferivano con VEGF, confermando il ruolo di questo fattore di crescita nella malattia. Poco tempo dopo è stato mostrato che una singola iniezione di un virus con un gene per VEGF è in grado di ritardare l’inizio della malattia e rallentarne lo sviluppo nei topi. L’iniezione ha anche aumentato la sopravvivenza senza apparenti effetti negativiANCHOR.

Nel 2013, cellule staminali umane sono state iniettate in ratti affetti da SLA per produrre VEGF e GDNF, un altro fattore di crescita; l’iniezione ha rallentato lo sviluppo della malattia e ha allungato la vita degli animaliANCHOR. Le cellule sono sopravvissute solo 9 settimane, e non hanno formato nuovi neuroni, ma sono state usate in modo specifico come sistema di trasporto per questi fattori di crescita.

Gli inibitori di un enzima chiamato caspasi hanno prolungato la vita di topi affetti da SLAANCHOR. Esistono 14 diversi tipi di caspasi, che giocano un ruolo chiave nella morte cellulare programmata. Se il blocco di tutte le caspasi potrebbe avere effetti indesiderati, fermando il funzionamento di un particolare tipo di caspasi alcuni ricercatori sono riusciti a migliorare la sopravvivenza di topi affetti da SLA, da una media di 25 giorni a 35 giorniANCHOR. Il trattamento con altri enzimi chiamati catalasi ha aumentato la sopravvivenza di topi colpiti da SLAANCHOR.

Farmaci

Il farmaco chiamato Riluzolo è al momento l’unica cura disponibile per la SLA. Sebbene sia nota la sua interazione con il sistema di neurotrasmettitori, il suo preciso meccanismo non è ancora del tutto compreso. I suoi effetti neuroprotettivi sono stati inizialmente testati sui roditoriANCHOR.

Circa il 20% dei casi ereditari di SLA sono causati da una mutazione che distrugge la risposta indotta dal calore (chiamata risposta heat shock), un meccanismo che protegge le cellule dallo stress. Un farmaco chiamato arimoclomol migliora il funzionamento dei muscoli nei topi che mostrano questa mutazione, ed è in grado di allungare la loro vitaANCHOR. Questo farmaco è ora in fase II/III di alcuni studi clinici, che dovrebbero terminare nel dicembre 2013, per pazienti affetti da SLA con mutazione SOD1ANCHOR.

Un altro farmaco, chiamato Ozanezumab, è attualmente in fase II di studi clinici. Questo farmaco ha come obiettivo Nogo-A, una proteina che blocca la rigenerazione delle cellule nervose. Alcuni ricercatori avevano in passato scoperto che i modelli animali e gli esseri umani colpiti da SLA hanno maggiori livelli di Nogo-A nei loro muscoli, e che i livelli di Nogo-A sono legati alla gravità della malattiaANCHOR.

L’infiammazione è un elemento importante della SLA, come del morbo di Alzheimer, del morbo di Parkinson e della sclerosi multipla. Una ricerca sul modello di topo SOD1 della SLA ha mostrato che le cellule del sistema immunitario possono influenzare lo sviluppo della malattia. Un nuovo farmaco, NP001, che modifica il comportamento dei macrofagi per ridurre l’infiammazione nel cervello, ha superato la fase II degli studi clinici. Si è osservato che il farmaco è sicuro e ben tollerato, e si passerà alla fase III alla fine del 2013ANCHOR.

Terapia con le cellule staminali

Le cellule staminali umane del cordone ombelicale, raccolte subito dopo la nascita, sono in grado di spostarsi verso le aree danneggiate del cervello e del midollo spinale in modelli di topo affetti da SLAANCHOR. In una ricerca, cellule germinali embrionali umane sono state iniettate nel liquido che si trova attorno al midollo spinale di 15 ratti paralizzati. A seguito dell’iniezione gli animali hanno migliorato il controllo dei loro arti – ma non nel modo che si aspettavano i ricercatori. Le cellule umane impiantate hanno prodotto due importanti molecole: una che ha migliorato la sopravvivenza delle cellule nervose, e una che ha permesso alle cellule nervose di restare in contatto tra loro. Le cellule nervose dei ratti erano più sane negli animali che hanno ricevuto cellule umane. La maggior parte delle cellule impiantate hanno raggiunto il midollo spinale, diventando astrociti e persino motoneuroni. Tuttavia, soltanto circa quattro cellule per animale sono diventate motoneuroni estendendosi fuori dal midollo spinale e raggiungendo e controllando i muscoliANCHOR.


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