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Enfermedad de la motoneurona (Esclerosis Lateral Amiotrófica)

Cinco mil personas en el Reino Unido padecen la enfermedad de la motoneurona (MND) conocida en los EEUU como Esclerosis Lateral Amiotrófica, ELA, y enfermedad de Lou Gehrig (en homenaje a un legendario jugador de baloncesto de los años treinta). Dos personas la contraen cada semana en el Reino Unido, y la mayoría de ellos sobreviven solamente durante 2-5 años. Afecta a las neuronas motoras (células nerviosas) que controlan el movimiento. Existen varias formas de la enfermedad, y a pesar de que las causas son desconocidas, desde 1992 se han identificado algunas de las formas en que las neuronas motoras pueden verse afectadas, y estas se han estudiado en ratas y en ratonesANCHOR ANCHOR.

Genética
Factores de crecimiento
Tratamiento farmacológico
Tratamiento con células madre
Referencias

Genética

Aproximadamente el 10% de casos de MND son hereditarios y los investigadores han identificado docenas de genes distintos asociados a la enfermedadANCHOR. Muchos de estos genes se han identificado mediante investigación con animales.


Las cepas de ratones portadoras de la forma genética de la enfermedad, sea de modo natural o desarrollada mediante ingenieria genética, han mejorado nuestra comprensión de la enfermedad y han dado luz verde al desarrollo de ensayos para nuevos potenciales tratamientos. En 2002, unos investigadores crearon ratones transgénicos con MND, portadores de un gen humano anormal que codifica una enzima llamada superóxido dismutasa (SOD)ANCHOR. El origen de una quinta parte de los casos hereditarios de MND se encuentra en una SOD1 defectuosa, causada por varias mutaciones genéticas distintas.


Las mutaciones de la SOD1 afectan a los astrocitos, células cerebrales especializadas no neurales, que posteriormente causan daño a los nervios motores adyacentes previamente sanosANCHOR. Las enzimas mutantes migran hacia las fabricas de energia (mitocondrias) de las neuronas de la médula espinal y matan a los nervios desde dentroANCHOR. Los ratones SOD1 se han convertido en el modelo experimental estándar para la MND y la mayoría de tratamientos se probaran en estos ratones antes de progresar a los ensayos clínicos.

Los peces cebra son capaces de regenerar neuronas motoras y resultan útiles para el cribado genético.
Credit: Understanding Animal Research

Los investigadores también han desarrollado un modelo de la enfermedad de la motoneurona en el pez cebra. Estos peces resultan especialmente interesantes porque, a diferencia del cerebro humano, el suyo posee la capacidad de regenerar neuronas. En el año 2013, los mismos investigadores descubrieron que la regeneración de las neuronas en el pez cebra depende del neurotransmisor dopaminaANCHOR. Los embriones transparentes del pez cebra ofrecen la oportunidad de visualizar las neuronas en desarrollo bajo el microscopio.

En 2012, se realizó un cribado genético del pez cebra que desencadenó en el descubrimiento de un gen, EPHA4, que ejerce influencia sobre los efectos de la MNDANCHOR. Mediante el bloqueo o enlentecimiento de la actividad del gen EPHA4, los investigadores consiguieron aumentar el tiempo de supervivencia de roedores y peces cebra. Los investigadores también descubrieron a dos pacientes con MND con mutaciones en sus genes EPHA4 que habían sobrevivido a la MND durante más tiempo del esperadoANCHOR.Mientras que estas mutaciones no parecen revertir el daño en mamíferos, parece que enlentecen su tasa de declive, de modo que pasa a considerarse una diana terapéutica de interés.

En el año 2003, se observó que mutaciones en el gen que codifica unas proteínas conocidas como dineínas producían síntomas parecidos a la MND en ratones. Las dineínas son las responsables del transporte de distintos componentes celulares de gran tamaño en su interior y podrían ayudar a encontrar una explicación de las bases moleculares de la MNDANCHOR. También en el 2003 se halló una cepa de ratones con MND llamada mnd2 que poseía una mutación de un gen que codifica una enzima llamada OmiaANCHOR, y esto podría proporcionar una pista acerca de algunas formas de la enfermedad en humanos.

Un modo en el que las neuronas pueden ser dañadas y destruidas se evidenció durante el estudioANCHOR de una nueva cepa de ratón portador de un gen (NF-H) que provoca que las células nerviosas produzcan demasiados filamentos. Un gran número de pacientes con MND son portadores de un gen NF-H similar. Los ratones muestran características de la MND y se cree que el exceso de filamentos provoca la MND porque consumen una cantidad excesiva de nutrientes necesarios para mantener vivas las células nerviosas. Por consiguiente, estas cepas son buenos modelos de esta enfermedad.

Factores de crecimiento

Un gen que codifica otro factor de crecimiento, llamado VEGF, protege a los humanos de la MND, y cuando sufre alguna mutación da como resultado un aumento del riesgo de sufrir la enfermedad. Se observó que el VEGF protege a ratones con nervios motores dañadosANCHOR y que la supresión de VEGF en ratones lleva a un deterioro similar al que se observa en humanos con MNDANCHOR.

En el año 2004 unos investigadores criaron un ratón con una forma de MND llamada atrofia muscular espinal y bulbarANCHOR. Los ratones tenían receptores de andrógenos anormales que interferían con el VEGF, de modo que pudo comprobarse la contribución de este factor de crecimiento en la enfermedad. Poco después se observó que una sola inyección de un virus portador del gen que codifica el VEGF retrasaba el inicio y la progresión de la MND en ratones. También aumentaba su tasa de supervivencia sin ningún efecto adverso aparenteANCHOR.

En 2013 se inyectaron células madre en ratones con MND para que segregaran VEGF y otro factor de crecimiento, el GDNF, que enlenteció la progresión de la enfermedad y prolongó la esperanza de vidaANCHOR. Las células únicamente sobrevivieron durante 9 semanas y no formaron nuevas neuronas, pero se usaron específicamente como sistema para administrar estos factores de crecimiento.

Los inhibidores de una enzima llamada caspasa han prolongado la vida de ratones con NMDANCHOR. Existen 14 caspasas distintas y todas ellas desempeñan un papel clave en la muerte celular programada. Mientras que el bloqueo de todas ellas podría tener efectos indeseables, inhibir la función de una caspasa particular mejoró la supervivencia de ratones con MND de una media de 25 días a una media de 35 díasANCHOR. El tratamiento con otras enzimas llamadas catalasas ha aumentado la supervivencia de ratones con MNDANCHOR.

Tratamiento farmacológico

El fármaco llamado Riluzola es actualmente el único tratamiento disponible para la MND. A pesar de que se sabe que afecta la neurotransmisión, su mecanismo preciso todavía no se conoce con exactitud. Sus efectos neuroprotectores se probaron inicialmente con roedoresANCHOR.

Alrededor del 20% de casos hereditarios de MND son causados por una mutación que altera la respuesta a la termolabilidad (heat schok), un mecanismo que protege a las células del estrés. Un fármaco llamado Arimoclomol mejora la función muscular en ratones que llevan esta mutación y prolonga su esperanza de vidaANCHOR. Este fármaco se encuentra actualmente en ensayos clínicos en pacientes con esta enfermedad y que además tienen mutado el gen SOD1ANCHOR. Los ensayos se encuentran en fase II/III y su finalización se prevee para diciembre de 2013.

Otro fármaco, conocido como Ozanezumab, se encuentra actualmente en ensayos clínicos en fase II. Este fármaco tiene como objectivo la Nogo-A, una proteína que bloquea la regeneración nerviosa. Los investigadores hallaron previamente que los modelos animales en ratón y los humanos con MND presentan unos niveles más elevados de Nogo-A en sus músculos, y que los niveles de Nogo-A se correlacionan con la gravedad de esta enfermedadANCHOR. La inflamación resulta un aspecto destacado en la MND, así como en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la Esclerosis Múltiple. La investigación con modelos de ratón MND con mutación SOD1 ha mostrado que las células del sistema inmunitario afectan la progresión de la enfermedad. Un nuevo fármaco, el NP001, que altera la conducta de los macrófagos para reducir la inflamación en el cerebro, ha superado la fase II de los ensayos clínicos, que muestran que se trata de un fármaco seguro y bien tolerado y se someterá a ensayos en fase III a finales de 2013ANCHOR.

Tratamiento con células madre

Las células madre humanas de procedencia umbilical, tomadas de la placenta después del parto, migran hacia áreas dañadas del cerebro y médula espinal de ratones con MNDANCHOR. Después de inyectar células embrionarias germinales humanas en el fluido que circula alrededor de la médula espinal de 15 ratas paralizadas, los animales mejoraron el control de sus patas traseras, pero no del modo en que los investigadores habían predecido. Las células humanas implantadas produjeron dos moléculas importantes: una que mejoró la supervivencia de las células nerviosas, y otra que permitió que éstas se mantuvieran en contacto entre ellas. Las propias células nerviosas de la rata se mantuvieron más sanas en aquellos animales que habían recibido células humanas. La mayoría de células implantadas migraron hacía el interior de la médula espinal, convirtiéndose en astrocitos e incluso en neuronas motoras. No obstante, únicamente alrededor de cuatro células por animal se convirtieron en células nerviosas motoras, que se extendieron desde la médula espinal hasta alcanzar y controlar la musculaturaANCHOR.


Referencias

  1. Brady, S (1995) Interfering with the runners Nature 375, 12
  2. Collard JF, Cote F and Julien JP (1995) Defective axonal transport in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis Nature 365, 61
  3. http://mndresearch.wordpress.com/2012/07/17/profilin-1-identified-as-a-cause-of-inherited-mnd/
  4. Subramaniam JR, Lyons WE, Liu J (2002) Mutant SOD1 causes motor neuron disease independent of copper chaperone-mediated copper loading. Nature Neuroscience 5, 301
  5. Clement AM, Nguyen MD, Roberts EA et al (2003) Wild-type nonneuronal cells extend survival of SOD1 mutant motor neurons in ALS mice Science 302, 113
  6. Liu J, Lillo C, Jonsson PA et al (2004) Toxicity of familial ALS-linked SOD1 mutants from selective Recruitment to spinal mitochondria Neuron 43, 5
  7. Reimer MM et al (2013) Dopamine from the Brain Promotes Spinal Motor Neuron Generation during Development and Adult Regeneration Developmental Cell doi:10.1016/j.devcel.2013.04.012
  8. Munro KM et al (2012) Differential Gene Expression in the EphA4 Knockout Spinal Cord and Analysis of the Inflammatory Response Following Spinal Cord Injury PLoS One 7(5):e37635 doi: 10.1371/journal.pone.0037635
  9. Annelies Van Hoecke et al (2012) EPHA4 is a disease modifier of amyotrophic lateral sclerosis in animal models and in humans Nature Medicine 18, 1418–1422 doi:10.1038/nm.2901
  10. Hafezparest M, Klocke R, Ruhrberg C et al (2003) Mutations in dynein link motor neuron degeneration to defects in retrograde transport. Science 300, 808
  11. Jones JM, Datta P, Srinivasula SR et al (2003) Loss of Omi mitochondrial protease activity causes the neuromuscular disorder of mnd2 mutant mice. Nature 425, 721
  12. Collard JF, Cote F, & Julien JP (1995) Defective axonal transport in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Nature 365, 61
  13. Lambrechts D, Storkebaum E, Morimoto M, et al (2003) VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. Nature Genetics 34, 383
  14. Oosthuyse B, Moons L, Storkebaum E et al (2001) Deletion of the hypoxia-response element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration. Nature Genetics, 28, 131
  15. Sopher BL, Thomas PS, LaFevre-Bernt MA (2004) Androgen receptor YAC transgenic mice recapitulate SBMA motor neuronopathy and implicate VEGF164 in the motor neuron degeneration. Neuron 41(5), 687
  16. Azzouz M, Scott Ralph GS, Storkebaum E et al(2004). VEGF delivery with retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model. Nature 428, 413
  17. Krakora D (2013) Synergistic Effects of GDNF and VEGF on Lifespan and Disease Progression in a Familial ALS Rat Model Molecular Therapy doi:10.1038/mt.2013.108
  18. Li M, Ona VO, Guégan C, Chen M et al(2000) functional role of caspase-1 and caspase-3 in an ALS transgenic mouse model. Science 288, 335
  19. Inoue H, Tsukita K, Iwasato T et al (2003) The crucial role of caspase-9 in the disease progression of a transgenic mouse model. EMBO J 22, 6665
  20. Poduslo JF, Whelan SL, Curran GL, Wengenack TM (2000) Therapeutic benefit of polyamine-modified catalase as a scavenger of hydrogen peroxide and nitric oxide in familial amyotrophic lateral sclerosis transgenics. Ann Neurol 48, 943
  21. Mizoule J et al (1985) 2-Amino-6-trifluoromethoxy benzothiazole, a possible antagonist of excitatory amino acid neurotransmission--I. Anticonvulsant properties Neuropharmacology 24(8):767-73
  22. Kieran D, Kalmar K, Dick JRT et al (2004) Treatment with arimoclomol, a coinducer of heat shock proteins, delays disease progression in ALS mice. Nature Medicine 10, 402
  23. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00706147
  24. Dupuis L et al (2002) Nogo provides a molecular marker for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis Neurobiology of Disease 10(3):358-365 DOI: 10.1006/nbdi.2002.0522
  25. http://www.neuraltus.com/pages/programs.html
  26. Garbuzova-Davis S; Willing AE; Zigova T et al (2003) Intravenous administration of human umbilical cord blood cells in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis: distribution, migration, and differentiation J Hematotherapy Stem Cell Res 17, 255
  27. Kerr DA, Llado J, Shamblott MJ (2003) Human embryonic germ cell derivatives facilitate motor recovery of rats with diffuse motor neuron injury J Neurosci 23, 5131


Last edited: 17 September 2014 15:07

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