Alzheimer

Diese lähmende neurologische Störung verursacht Gedächtnisverlust, emotionale Schwierigkeiten und behindert das logische Denkvermögen. Es betrifft jede zehnte Person über 65 Jahren und beinahe die Hälfte der über 85-Jährigen.

Die Alzheimer Anomalie tritt sowohl bei Primaten auf, also Menschen und AffenANCHOR, als auch bei bestimmten Stämmen der MausANCHORANCHORANCHOR. Tierversuche bieten die Möglichkeit Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie Alzheimer das Gehirn beeinträchtigt und mögliche neue Behandlungsmethoden zu erforschen.

Pathologie

Genetische Aspekte

Aktuelle Behandlungsmethoden

Verbesserung der Diagnostik

Faktor Lebensstil

Mögliche Medikamente

Quellen

Pathologie

Seit langem wird Alzheimer mit der Entwicklung von Plaques und Knäueln von Neurofibrillen im Gehirn in Verbindung gebracht. Diese werden aus Proteinen, die als Beta-Amyloid-(Aβ-)Peptide beziehungsweise Tau-Proteine bekannt sind. Diese Strukturen bildeten den Fokus der Forschung nach Behandlungsmethoden gegen die Alzheimer-Krankheit. Unabhängig davon ist es jedoch immer noch nicht klar, ob diese Plaques und Knäule die Ursachen der Schädigung sind, oder ob sie ein Symptom für eine tieferliegende Ursache sind.

Viele große Pharmaunternehmen haben in Forschung investiert, die bei den amyloiden Plaques ansetzt, aber alle sind in den klinischen Studien gescheitertANCHOR. Obwohl es so aussieht als ob einige Wirkstoffe die Plaques reduzieren können, scheinen sie den geistigen Verfall nicht zu bremsenANCHOR. Es scheint jedoch der Fall zu sein, dass die Knäule aus Tau-Proteinen besser mit der Hirnfunktionalität korrelieren und ein Großteil der neusten Forschung zielt darauf ab, diese zu beseitigenANCHOR.

Die gleichen Effekte bemerkte man auch in Ratten und Hasen mit DiabetesANCHOR. Gewebe aus dem Gehirn von menschlichen Leichen zeigt in Verbindung mit Insulin unterschiedliche Reaktionen, abhängig davon, ob die Person von Alzheimer betroffen war oder nicht. Das gesunde Hirngewebe reagierte auf die Anwesenheit von Insulin mit Signalübertragung und Aktivierung, während das Hirngewebe mit Plaques nur wenig Reaktion zeigteANCHOR.

Genetische Aspekte

Obwohl es einige seltene Fälle von Defekten eines einzelnen Gens gibt, die zu vererbtem Alzheimer mit frühem Beginn führen, sind die meisten Fälle multikausal verursacht. Es sind eine Reihe von Genen entdeckt worden, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden, jedoch haben die meisten nur eine geringe Auswirkung auf den Risikofaktor der PersonANCHOR.

Studien mit genetisch veränderten Mäusen haben gezeigt wie eine bestimmte Version des menschlichen APP Gens dazu führt, dass schädigende Ablagerungen im Gehirn angesammelt werdenANCHOR.Durch genetisches Engineering konnte man Mäuse erschaffen, denen das Enzym zur Herstellung von Amyloid fehlt. Sie haben Komponenten, die das Enzym blockieren und diese könnten einen klinischen Nutzen bedeuten, wenn sie für Menschen ungefährlich sindANCHORANCHOR. Durch die Studien an GM Mäusen mit Alzheimer haben Wissenschaftler zwei weitere Gene entdeckt, die bei den frühen Stadien der Krankheit eine Rolle spielenANCHOR.

Mäuse, die genetisch so manipuliert waren, dass sie die Alzheimer-Krankheit hatten, ermöglichten es den Wissenschaftlern zu zeigen, dass Aß ins Gehirn gelangt, indem es huckepack auf einem nicht schädlichen Molekül namens RAGE reitet, das frei die Blut-Hirnschranke passieren kann. Die Zellen, die die Schranke bilden produzieren RAGE und bei Mäusen mit Alzheimer findet eine Überproduktion stattANCHOR.

Dieses Video zeigt einige der Techniken, die man anwendet um den Fortschritt und die Behandlung von Mäusen mit Alzheimer ähnlichen Symptome zu überwachen.

Aktuelle Behandlungsmethoden

Die Hauptklasse der Medikamente, die eingesetzt werden um Alzheimer zu behandeln, sind als Cholinesterase Hemmer bekannt. Diese verhindern die Degeneration des Neurotransmitters Acetylcholin. Die Bedeutung von Acetylcholin wurde erstmals im Jahr 1914 bemerkt und spätere Forschung mit Fröschen und Pferden enthüllte seine Verwendung im KörperANCHOR.

Verbesserung der Diagnostik

Studien, die bei Transgen-Mäusen Plaques mit radioaktiven Markierungen versehen, haben gezeigt, dass eine frühere Diagnose und damit eine frühere Behandlung möglich sein könnteANCHOR. Hirnzellen regenerieren sich nur selten, wahrscheinlich weil dies eine Substanz, die Nervenwachstumsfaktor genannt wird, erfordert, der in Föten aber nur sehr selten in Erwachsenen vorkommt. Die Verabreichung dieses Nervenwachstumsfaktors an alternde Affen stellte die Nervenaxone in ihren Gehirnen wieder her bis zu dem Stadium, das man in jungen Affen vorfindetANCHOR. Eines Tage könnte eine frühe Diagnose möglich sein: ein Protein, das m266 „zieht“ das amyloide Protein aus dem Gehirn von Mäusen, die für die Krankheit prädestiniert sind, und könnte sich als klinisch nutzbar erweisenANCHOR.

Die Alzheimer-Krankheit wird mit der Ansammlung von einem bestimmten Gilazelltyp, den Astrozyten, an denen sich Plaque angelagert hat, in Verbindung gebracht. Allerdings war es bis vor kurzem unklar, ob dies die Ursache oder eine Auswirkung ist. Im Jahr 2003 hat die Forschung mit an Alzheimer erkrankten Mäusen gezeigt, dass die Astrozyten als Reaktion auf einen chemische Substanz, die in den Plaques vorkommt, dorthin migrieren und versuchen diese abzubauenANCHOR. Patienten könnten also von Behandlungsmethoden, die eine größere Zahl an Astrozyten anziehen profitieren. 

Faktor Lebensstil

Traumatische Hirnverletzungen machen für Alzheimer empfänglich, und Versuche mit Mäusen zeigen, dass hier eine kausale Beziehung besteht: Mäuse, die wiederholten Schädel-Hirn-Traumata ausgesetzt waren entwickelten schneller Plaque-ähnliche Ablagerungen als Mäuse die nur eine einzige oder gar keine Verletzung erlittenANCHOR.

Einige Berichte fanden bei Obduktionen das Bakterium Chlamydia pneumoniae in den Gehirnen von 90% der Alzheimer-Patienten, auch wenn das in späteren Studien schwer zu replizieren warANCHOR. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass es die Bildung von Plaque verursacht, wenn man es in die Nasen von Mäusen sprühtANCHOR.

Eine Reihe von Tierversuchen bestätigen den klinischen Eindruck, dass ein gesunder Lebensstil einen gewissen Grad an Schutz bietet. Sportliche Aktivitäten – die fünf monatige Verwendung eines Laufrads – scheinen Veränderungen in den Gehirnen von an Alzheimer erkrankten Mäusen aufzuhalten, die Lernfähigkeit zu verbessern und die Ablagerung von Amyloid im Gehirn zu reduzierenANCHOR.

Übergewichtige Personen haben ein höheres Risiko an Alzheimer zu erkranken, was an Mäusen repliziert wurde: in zwei Studien entwickelten Alzheimer-Mäuse 30-50% weniger Plaque wenn sie eine kalorienreduzierte oder kohlenhydratarme Diät bekamenANCHORANCHOR. Ältere, genetisch manipulierte Mäuse, die für die Alzheimer-Krankheit prädestiniert waren, die das Fisch-Öl DHA (Docosahexaensäure), eine Omega-3-Fettsäure, bekamen, entwickelten signifikant weniger Amyloid ProteineANCHOR. Die Forscher hoffen, dass klinische Tests zu ähnlichen Ergebnissen kommen werden. Oxidative Prozesse werden mit Alzheimer assoziiert und Mäuse, die für Alzheimer prädestiniert sind weisen einen höheren Grad an oxidativen Hirnschädigungen auf als normale MäuseANCHOR. Das erklärt, warum Vitamin E bei manchen Patienten vorübergehend den Fortschritt der Krankheit verlangsamt.

Mögliche Medikamente

Es hat sich gezeigt, dass einige Medikamente, die bei der Behandlung von anderen Krankheiten eingesetzt werden, die Bildung von Plaque hemmen. Ein Typ sind nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Schmerzmittel, die hauptsächlich zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eingesetzt werden. Acht der 20 meistverwendeten NSAR konnten bei Mäusen den Amyloid Level erfolgreich senken und das in Dosen, die auch beim Menschen anwendbar sindANCHOR. Versuche mit Menschen lieferten bislang widersprüchliche Ergebnisse, aber eine Versuchsreihe mit 7000 Teilnehmern zeigte, dass über einen Zeitraum von 2 Jahren die Einnahme von NSAR zu einer Senkung des Alzheimer-Risikos um 80% führt. Jedoch sind NSAR nicht ohne Nebenwirkungen und eine große Testreihe musste aus diesem Grund bereits auf halbem Weg eingestellt werdenANCHORANCHOR.

Es hatte sich bereits gezeigt, dass Lithium, das gegen manische Depression eingesetzt wird, neuroprotektive Eigenschaften besitzt. Mäuse, denen man über 5 Monate Lithium gab, hatten im Anschluss einen geringeren Grad verknäulter Tau-Proteine in ihren GehirnenANCHOR. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit bipolarer Störung, die Lithium einnehmen ein geringeres Alzheimer-Risiko haben und kleinere Versuchsreihen kamen zu dem Ergebnis, dass Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung einem geringeren Rückgang ihrer geistigen Fähigkeiten ausgesetzt sind, wenn sie über einen Zeitraum von 12 Monaten Lithium einnehmenANCHOR.

Aufgrund der Misserfolge der Forschung auf dem Gebiet der amyloiden Plaques, werden neue Behandlungsmethoden entwickelt, die sich auf den Abbau der Tau-Protein Knäule konzentrieren. Wirkstoffe, die als Methylthioninium Chloride bekannt sind, gehen gerade in klinische Studien der Phase III, nachdem sie bereits in Phase II Versuchen innerhalb von 2 Jahren eine Reduzierung des Fortschreitens der Krankheit um bis zu 90% erzielen konntenANCHOR. Diese Medikamente wurden zum Teil basierend auf Forschung mit einem Transgen-Maus-Modell der Alzheimer-Krankheit entwickelt.

Trotz ihrer, im Vergleich zum Menschen, großen Einfachheit haben Fruchtfliegen einen wichtigen Teil zum Verständnis der Entwicklung der Tau-Protein-Knäule beigetragen. Diese Fliegen können ebenfalls genetisch so verändert werden, dass sie gut beobachtbare Verhaltensweisen an den Tag legen, wenn sich Knäule aus Tau-Proteinen bilden, was sie wertvoll für die Auswahl potentieller neuer Stoffe für das Aufspalten der Knäule machtANCHOR.

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Quellen

1. Geula C, Wu C-K, Saroff D, Lorenzo A, Yuan M, Yankner BA (1998) Aging renders the brain vulnerable to amyloid ß protein neurotoxicity Nature Medicine 4, 827
2. Games D, Adams D, Alessandrini R, Barbour R et al (1995) Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F ß amyloid precursor protein Nature 373, 523
3. Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, Eckman C, Harigaya Y, Younkin S, Yang F, Cole G, (1996) Correlative memory deficits, Aß elevation, and amyloid plaques in transgenic mice Science 274, 99
4. Capsoni S, Ugolini G, Comparini A et al (2000) Alzheimer-like neurodegeneration in aged antinerve growth factor transgenic mice Proc Nat Acad Sci 97 6826
5. http://www.newscientist.com/article/mg20727701.400-alzheimers-unlocked-new-keys-to-a-cure.html
6. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1474442210700430
7. http://www.newscientist.com/article/mg21528805.800-food-for-thought-eat-your-way-to-dementia.html?page=1
8. Bitel CL, Kasinathan C, Kaswala RH, Klein WL, Frederikse PH (2012) Amyloid-β and tau pathology of Alzheimer's disease induced by diabetes in a rabbit animal model. J Alzheimers Dis. 32(2):291-305. doi: 10.3233/JAD-2012-120571.
9. Talbot K, Wang HY, Kazi H, et al. (2012) Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer's disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J Clin Invest. 122(4):1316-38. doi: 10.1172/JCI59903.
10. Bird TD, Genetic aspects of Alzheimer disease. Genet Med. (2008) 10(4):231-9. doi: 10.1097/GIM.0b013e31816b64dc.
11. Wengenack TM, Curran GL, Poduslo JF (2000) Targeting Alzheimer amyloid plaques in vivo. Nat Biotech 18 868
12. Ohno M, Sametsky EA, Younkin LH et al (2004). BACE1 deficiency rescues memory deficits and cholinergic dysfunction in a mouse model of Alzheimer's disease Neuron 41, 27
13. Luo Y, Bolon B, Kahn S et al (2001) Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's ß-secretase, have normal phenotype and abolished ß-amyloid generation Nature Neuroscience 4, 231
14. Reddy PH, McWeeney S, Byung S. Park BS et al (2004) Gene expression profiles of transcripts in amyloid precursor protein transgenic mice: up-regulation of mitochondrial metabolism and apoptotic genes is an early cellular change in Alzheimer's disease Human Molecular Genetics 13, 1255
15. Deane R, S, Yan SD, Submamaryan RK et al (2003) RAGE mediates amyloid-ß peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain Nature Medicine 9, 907
16. H. H. Dale and H. W. Dudley. (1929) The presence of histamine and acetylcholine in the spleen of the ox and the horse. The Journal of Physiology 68, 97-123
17. Holtzmann DM, Bales KR, Tenkova T et al (2000) Apolipoprotein E isoform-dependent amyloid deposition and neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease Proc Nat Acad Sci 97 2892
18. Connor JM, Darracq MA, Roberts J, Tuszynskit MH (2001) Nontropic actions of neurotrophins: Subcortical nerve growth factor gene delivery reverses age-related degeneration of primate cortical cholinergic innervation Proc Nat Acad Sci 98, 1941
19. DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ et al (2002) Brain to Plasma Amyloid-ß Efflux: a Measure of Brain Amyloid Burden in a Mouse Model of Alzheimer's Disease Science 295, 2264
20. Wyss-Coray T, Loike JD, Brionne TC et al (2003) Adult mouse astrocytes degrade amyloid-ß in vitro and in situ Nature Medicine 9, 453
21. Uryu K, Laurer H, McIntosh T, et al (2002) Repetitive mild brain trauma accelerates Aß deposition, lipid peroxidation, and cognitive impairment in a transgenic mouse model of Alzheimer amyloidosis J Neurosci 22, 446
22. Shima K, Kuhlenbäumer G, Rupp J (2010) Chlamydia pneumoniae infection and Alzheimer's disease: a connection to remember?. Med Microbiol Immunol 199(4):283-9. doi: 10.1007/s00430-010-0162-1
23. Little CS, Hammond CJ, MacIntyre A, Balin BJ and Appelt DM (2004) Chlamydia pneumoniae induces Alzheimer-like amyloid plaques in brains of BALB/c mice Neurobiology of Aging 25, 419
24. Adlard, PA Perreau VM, Pop V, Cotman CW (2005) Voluntary exercise decreases amyloid load in a transgenic model of Alzheimer's disease. J. Neurosci. 25, 4217
25. Wang J, Ho L, Qin W et al (2005) Caloric restriction attenuates β-amyloid neuropathology in a mouse model of Alzheimer's disease. FASEB J.
26. Patel NV, Gordon MN, Connor KE et al (2005) Caloric restriction attenuates Aβ-deposition in Alzheimer transgenic models. Neurobiology of Aging 26, 995
27. Lim GP, Calon F, Morihara T (2005) A diet enriched with the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid reduces amyloid burden in an aged Alzheimer mouse model. J. Neurosci. 25, 3032
28. Praticò D, Uryu K, Leight S (2001) Increased lipid peroxidation precedes amyloid plaque formation in an animal model of Alzheimer amyloidosis J Neurosci 21, 4183
29. Weggen S, Eriksen JL, Das P et al (2001) A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Aß42 independently of cyclooxygenase activity Nature 414, 212
30. http://www.alzinfo.org/research/alzheimers-research-aimed-at-prevention
31. http://www.nih.gov/news/pr/dec2004/od-20.htm
32. http://www.nature.com/news/2004/040726/full/news040726-4.html
33. De Strooper B, Woodgett J (2003) Alzheimer's disease: Mental plaque removal Nature 423, 392
34. http://taurx.com/lmtx-for-ad.html
35. http://www.alzheimers.org.uk/site/scripts/documents_info.php?documentID=1094&pageNumber=3

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• Animal(s): Drosophila (Fruchtfliege)
• Research field(s): Entwicklung von Impfstoff, Gehirn and Nervensystem, Genetik, Medikamente and Gifte, Zellbiologie
• Medical application(s): Medizin

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Last edited: 15 September 2014 12:54