Brust Krebs

Brust Krebs ist mit 1,6 Millionen neuen Fällen und über einer halben Million Toten jährlichANCHOR, die zweithäufigste Krebsart weltweit. Früherkennung und gute Behandlungsmethoden haben in höher entwickelten Regionen zu Überlebensraten von bis zu 80% geführt. Tierversuche resultierten in der Entwicklung von Tamoxifen, einer der erfolgreichsten Wirkstoffe und vor kurzem auch von Herceptin (Trastuzumab) und der Aromatase-Inhibitoren.

Ursachen
Tamoxifen
Aromatasehemmer
Herceptin
Quellen

Ursachen

Das Risiko an Brustkrebs zu erkranken steigt mit dem Alter, wie bei den meisten Krebsarten. Jedoch gibt es mehrere Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs zu erkranken beeinflussen.

Das Risiko an Brustkrebs zu erkranken ist ungefähr doppelt so groß, wenn die Mutter oder eine Schwester diese  Diagnose bekam, also zum Beispiel von einer 1 zu 10 Wahrscheinlichkeit zu einer 1 zu 5 Wahrscheinlichkeit. Diese Wahrscheinlichkeit erhöht sich weiter, wenn es mehrere Fälle in der Familie gab oder wenn diese bereits in jungen Jahren erkrankten.

Eine sehr belastete Familiengeschichte kann auf ein fehlerhaftes Gen als Hauptfaktor hindeuten. Die Gene, auf die die meisten Patientinnen getestet werden sind BRCA1 und BRCA2 – ein Fehler in jedem dieser Gene kann das Risiko für Brustkrebs auf 45-90% erhöhenANCHOR. In ähnlicher Weise sind Tests für Fehler in den Genen TP53 und PTEN möglich. Für eine Reihe weiterer Gene, die mit Brustkrebs in Verbindung gebracht werden, konnten jedoch noch keine Tests entwickelt werden. Dazu gehören die folgenden Gene: CASP8, FGFR2, TNRCP, MAP3K1, rs4973768, LSP1, CHEK2, ATM, BRIP1 sowie PALB2.

Frauen nach den Wechseljahren, die einen hohen Pegel der Sexualhormone Östrogen und Testosteron haben, haben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko an Brustkrebs zu erkranken. Studien haben ebenso gezeigt, dass die Hormonersatztherapie (HET), die bei Frauen angewandt wird um die Symptome der Menopause zu lindern, ebenfalls das Risiko für Brustkrebs erhöhenANCHOR. Der Östrogenspiegel könnte auch erklären, warum Frauen, die in jungen Jahren mehrere Kinder haben und diese stillen ein reduziertes Risiko für Brustkrebs haben.

Tamoxifen

Das normale Brustwachstum wird durch Hormone gesteuert, zu denen auch Östrogen und Progesteron gehören. Diese Hormone und ihre Rolle für die Fruchtbarkeit und Entwicklung wurden in den 1930er Jahren durch Grundlagen-Forschung an Tieren entdeckt. Bevor jedoch die Hormone entdeckt wurden, bemerkten Wissenschaftler, dass das Entfernen der Eierstöcke bei Mäusen die Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs zu erkranken reduzierteANCHOR. Darüber hinaus kamen in den 1950er Jahren weitere Beweise für die Rolle der Hormone bei der Erkrankung an einigen Krebsarten hinzu, als Forscher heraus fanden, dass Hormonschwankungen bei Ratten Brust Tumore hervorrufen können.

Tamoxifen ging aus einem Forschungsprogramm hervor, dessen Ziel es war ein orales anti-östrogenes Empfängnisverhütungsmittel zu entwickeln. Tamoxifen förderte die Fruchtbarkeit jedoch und wurde deshalb eigentlich als ein Mittel für die Herbeiführung eines Eisprunges vermarktetANCHOR. Tamoxifen hat gegenläufige Auswirkungen: je nach Spezies und Gewebeart verstärkt es entweder die Wirkung von Östrogen oder schwächt sie ab. Durch seine östrogenverstärkende Wirkung in den Eierstöcken ist es als Empfängnisverhütungsmittel ungeeignet, aber seine Eigenschaft im Brustgewebe Östrogen zu reduzieren stellte sich letztlich als die deutlich interessantere heraus, da man dadurch eine Behandlungsmethode gegen Brustkrebs gefunden hatteANCHOR.

Auch wenn die Bedeutung dieser Entdeckung heute auf der Hand liegt, in den späten 1960er Jahren war Brustkrebs kein großes Thema und so erregte Tamoxifen anfangs kein großes AufsehenANCHOR. Es wurde 1973 erstmals für die Verwendung lizensiert, auch wenn über seine große Wirksamkeit noch wenig bekannt war und man sich über die Zielgruppe für dieses Medikament noch im Unklaren war. Wissenschaftler induzierten mit Dimethylbenzanthracene (DMBA) bei Ratten Brustkrebs und konnten dadurch anhand eines Tiermodelles systematisch die antitumorale Wirkung von Tamoxifen erforschen und feststellen, wie nützlich dieses Mittel für Patienten sein könnte. Studien an Zellkulturen von Brustkrebszellen zeigten, dass hohe Konzentrationen von Tamoxifen den Krebs vernichten kannANCHOR7. Da man die medizinische Befürchtung hatte, dass der Krebs resistent werden könnte, liefen die ersten klinischen Versuchsreihen nur für ein Jahr und lieferten das Ergebnis, dass Tamoxifen unwirksam sei. Versuche am Rattenmodell jedoch zeigten, dass einmonatige Behandlungszeiträume  (was äquivalent zu einem Jahr bei Menschen ist) nur den Zeitpunkt des Krebsausbruches verzögertenANCHOR ANCHOR, während jedoch geringe Dosen über einen Zeitraum von fünf Monaten hinweg, den Ausbruch vollständig verhindern konntenANCHOR ANCHOR. Daraufhin führte man längere Versuchsreihen an Menschen durch, die ergaben, dass Tamoxifen die Überlebensraten verbessert und fast die Hälfte der Krebsfälle verhindern kannANCHOR.

Eine Analyse aus dem Jahr 2000 zeigte, dass es in den 1990er Jahren in Großbritannien bei den Todesfällen durch Brustkrebs einen noch nie dagewesenen Einbruch um 30% gab. Diese Verbesserung ist teilweise auf den Einsatz von Tamoxifen zurück zu führen, was damals in Großbritannien bereits weit verbreitet war – früher als in den USA und anderen europäischen Ländern.

Tamoxifen wurde auch dazu eingesetzt Alternativen zur Verwendung von Versuchstieren in der Brustkrebsforschung zu entwickeln, weil es bewies, dass menschliche Tumorzellen, die in Zellkulturen im Labor gezüchtet worden waren, auf die gleichen Wirkstoffe reagieren wie es bei Patienten der Fall ist. Ohne die Arbeiten an Tieren wäre es schwierig, wenn nicht unmöglich, gewesen zu zeigen, dass Ergebnisse aus Zellkulturen relevant und zuverlässig sind.

Zu Beginn des Jahres 2013 wurde gezeigt, dass Tamoxifen bei Frauen einer hohen Risikogruppe die Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs zu erkranken um 38% senken kannANCHOR. Die Einnahme von Tamoxifen über einen Zeitraum von 5 Jahren bietet diesen schützenden Effekt sogar noch über weitere 5 Jahre nach der letzten Einnahme. Dieser Studie waren Versuche an Ratten und MäusenANCHOR voraus gegangen, die zeigen konnten, dass Tamoxifen Langzeitschutz vor Brustkrebs und viele andere Krebsarten bieten kann. Wenn Tamoxifen lebenslänglich und von Jugend an verabreicht wird, steigert es bei Ratten das Risiko an Leberkrebs zu erkranken, was aber nicht der Fall ist, wenn erst in höherem Alter damit begonnen wird, was bei den meisten menschlichen Patientinnen der Fall ist.

Aromatasehemmer

Aromatasehemmer blockieren die Produktion von Östrogen und entziehen so den Brustkrebszellen den nötigen  Wachstums-Auslöser. Professor Angela Brodie von der medizinischen Fakultät der Universität Maryland hat die Aromatasehemmer entwickeltANCHOR und an Mäusen getestet. Sie hat sie mit Tamoxifen verglichen, das damals der Goldstandard für die Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs war.

Diese Studien zeigten, wie Tiermodelle die Reaktionen von Patienten nicht nur für ein bestimmtes Medikament, sondern für unterschiedliche Kombinationen aus Behandlungsmethoden, einem besonders kritischen Faktor für die Krebstherapie, voraussagen können. Zum Beispiel zeigten Tierversuche zu einer Kombination aus Tamoxifen und Aromatasehemmern keinerlei Verbesserungen gegenüber den bereits etablierten Behandlungsmethoden.

Dagegen zeigte sich, dass die Therapie mit ausschließlich Aromatasehemmern, die wirksamste warANCHOR, und nach erfolgreichen klinischen Versuchen wurden die Aromatasehemmer für den Einsatz bei Patienten mit Östrogen-bedingtem Brustkrebs zugelassen. Anschlussstudien zeigten, dass die sequenzielle Behandlung mit zuerst Tamoxifen und anschließend mit Exemestan Aromatasehemmern die Überlebensraten für diesen Typ von Brustkrebs erhöhten und so jährlich weitere 1300 Leben alleine in Großbritannien retten konnteANCHOR.

Im Dezember 2013, zeigte die Versuchsreihe IBIS II an 4000 Frauen in der Postmenopause, dass die Einnahme des Aromatasehemmers Anastrozol (zugelassen unter dem Markennamen Arimidex) über einen Zeitraum von 5  Jahren hinweg bei der Gruppe der Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko die Erkrankungswahrscheinlichkeit halbieren konnteANCHOR. Dies bedeutet nicht nur einen besseren Schutz als durch Tamoxifen, sondern auch geringere Nebenwirkungen. Das Resultat war eine notwendige Aktualisierung in der Beratung von Ärzten, die präventive Maßnahmen für Frauen in der Postmenopause in Betracht ziehen. Da durch Anastrozol die Produktion von Östrogen blockiert wird, kann es nur an Frauen nach der Menopause verabreicht werden, während Tamoxifen sowohl vor als auch nach dieser Phase eingesetzt werden kann.

Die Aromatasehemmer werden mit einer reduzierten Knochendichte in Verbindung gebracht, was es potentiell unpassend für Frauen mit starker Osteoporose. macht. Bei Frauen dieser Risikogruppe können knochenstärkende Medikamente, die Bisphosphonate genannt werden, zum Einsatz kommen um Probleme mit der Knochendichte zu verhindern.

Herceptin

Herceptin (Wirkstoff Trastuzumab) war der erste humanisierte Antikörper, der erfolgreich bei der Behandlung von Krebs eingesetzt wurde. Seine Entwicklung war ein weiterer Meilenstein in der Brustkrebsforschung. Er wird als humanisiert bezeichnet, weil es sich um einen Antikörper handelt, der in der Natur bei Mäusen vorkommt, allerdings so verändert wurde dass er eine größere Ähnlichkeit zu menschlichen Antikörpern aufweist. Auf diese Weise ruft er mit geringerer Wahrscheinlichkeit eine Immunabwehrreaktion hervor. Am Ende dieses Prozesses stammt der Antikörper zu 95% vom Menschen und zu 5% von der Maus, wobei der Anteil der Maus, der für seine Funktion Ausschlag gebende ist.

Herceptin wurde als ein Antikörper kreiert, der an das Protein HER2 bindet, das das Wachstum der Brustkrebszellen fördert. Indem es die Funktionalität des HER2 blockiert, kann Herceptin dazu beitragen die Arten von Krebs zu besiegen, die eine große Menge HER2 produzieren und es für ihr Überleben benötigen. Eine übermäßige Bildung des Proteins HER2 tritt in 20 bis 30% aller Brustkrebstumore auf.

Die Entdeckung von HER2 wurde im Jahr 1982 veröffentlicht, nachdem Wissenschaftler an Ratten neurologische Tumore untersucht hattenANCHOR. 1985 zeigte der erste monoklonale Antikörper gegen das HER2 Protein, dass er bei Mäusen sowohl das Tumorwachstum reduzieren als auch die Lebenserwartung erhöhen konnteANCHOR.

Herceptin wurde im Jahr 1991 entwickelt und wird unter Verwendung von Zellen aus den Eierstöcken des Chinesischer Zwerghamsters produziert. Versuchsreihen an Tieren und Menschen enthüllten die Vorteile dieser  Behandlungsmethode und auch für welche Frauen sie geeignet ist. Zum Beispiel wird Heceptin Schwangeren oder stillenden Frauen normalerweise nicht empfohlen, nachdem Studien gezeigt hatten, dass Affen es an ihre Föten und auch in der Muttermilch weitergebenANCHOR. Im Anschluss an diese Versuche wurde Herceptin 1998 erstmalig zugelassen.

Ursprünglich gab man Herceptin nach anfänglicher Behandlung von Metastasen bildendem Brustkrebs um zu verhindern, dass der Krebs wieder kommt. Heute wird es auch gegen Krebs im frühen Stadium eingesetzt. Im Jahr 2005 berichteten die Wissenschaftler von einem 50%igem Rückgang in der Rückfallrate innerhalb eines Jahres nach der BehandlungANCHOR. Das Ausmaß dieses Erfolges im Frühstadium des Brustkrebses war das größte, von dem seit der Einführung von Tamoxifen berichtet wurde.

Für weiterführende Informationen sehen Sie sich die Audio-Präsentation zu Herceptin an oder laden Sie die PowerPoint Datei hier herunter.

• Animal(s): Maus, Quail, Ratte
• Research field(s): Endokrinologie (Hormone), Krebsforschung, Medikamente and Gifte
• Medical application(s): Medizin

Last edited: 10 September 2014 16:33