Schlaganfall

Schlaganfall ist weltweit die zweithäufigste Todesursache und die Hauptursache für Schädigungen des GehirnsANCHOR. Ein Schlaganfall tritt auf, wenn die Blutversorgung eines Gehirnareals plötzlich unterbrochen wird. Dies geschieht gewöhnlich durch die Verengung eines Blutgefäßes durch eine Ansammlung von Fettablagerungen an der Gefäßwand oder die Blockierung des Gefäßes durch ein Blutgerinnsel. Eine Minderdurchblutung bedeutet, dass es zu einer Unterversorgung der Gehirnzellen mit Sauerstoff und anderen lebenswichtigen Nährstoffen kommt, was zum Absterben von Zellen und Schädigung der Nerven führtANCHOR.

Aktuelle Behandlungsmethoden
Tierversuche
Ziele der Schlaganfall Behandlung
Verfeinerung von Tiermodellen des Schlaganfalls
Quellen

Aktuelle Behandlungsmethoden

Im Moment gibt es nur eine einzige Methode für die akute Behandlung die auch nur für eine begrenzte Zahl von  Schlaganfall-Patienten in Frage kommt. Diese Blutgerinnsel auflösende Behandlungsmethode heißt Thrombolyse und funktioniert indem sie das Gerinnsel, das das betroffene Blutgefäß blockiert auflöst und so ermöglicht, dass wieder Blut hindurch fließen kann. Das wird durch die Verabreichung eines Proteins, das gewebespezifischer Plasminogenaktivator (tissue plasminogen activator, tPA) genannt wird, erreicht.

MDie meisten der anfänglichen Versuche hierzu wurden an Hasen durchgeführt und zeigten, dass das Verfahren innerhalb einer Stunde die Durchblutung wieder vollständig herstellen und das Absterben von Gehirnzellen um 75% reduzieren kannANCHOR. Allerdings kann es nur an Patienten mit einem ganz bestimmten Schlaganfall-Typ verabreicht werden und solche, die darüber hinaus innerhalb von drei Stunden nach dem Anfall in einem Krankenhaus sindANCHOR. Es ist also dringend notwendig bessere Behandlungsmethoden zu entwickeln. Die Entwicklung solcher Behandlungsmethoden hängt von einem grundlegenden Verständnis des Prozesses ab, der für das Absterben der Gehirnzellen im Anschluss an dem Schlaganfall verantwortlich ist.

Die durch einen Schlaganfall verursachte Schädigung des Gehirns kann zu einem Funktionsverlust führen, der nur durch intensive Rehabilitationsmaßnahmen behoben werden kann. In Versuchen an Affen vor fast 100 Jahren erkannte man das Ausmaß der Möglichkeiten, die das Gehirn zur Kompensation solcher Schäden hatANCHOR. Affen, die als Folge eines induzierten Schlaganfalls eine einseitig verminderte Funktionsfähigkeit eines Gliedmaßes zeigten wurden darauf beschränkt nur diesen schwächeren Arm zu verwenden. Innerhalb von zwei Wochen waren sie in der Lage den schwachen Arm wieder ein zu setzten, während Affen ohne diese Intervention dies sogar nach sechs Monaten noch nicht konnten. Diese Technik ist als Constrained-Induced Movement Therapie bekannt und wird heute bei Schlaganfallpatienten eingesetzt. Studien mit solchen Patienten haben mittlerweile gezeigt, dass das Gehirn seine Struktur und Funktionalität als Folge dieser Therapie verändertANCHOR.

Tierversuche

Der Schlaganfall ist so kompliziert, weil er multiple Interaktionen zwischen verschiedenen Organsystemen, wie den Blutgefäßen und dem Gehirn, einschließtANCHOR. Diese Komplexität bedeutet, dass es unmöglich ist einen Schlaganfall in Zellkulturen nachzubilden. Deshalb leisteten Tiere wie Nager und Affen, deren Schlaganfall in vielen Aspekten dem menschlichen ähnelt, einen wesentlichen Beitrag für das Verständnis davon, was bei der Hirnschädigung vor sich gehtANCHOR. Am häufigsten kommen Nagetier-Modelle von Schlaganfällen zum Einsatz. Meistens beinhalten sie den Verschluss (Verengung) der mittleren Gehirnschlagader (middle cerebral artery, MCA), eines der arteriellen Hauptgefäße des Gehirns, das bei Patienten am häufigsten betroffen istANCHOR ANCHOR. So waren Tiere die Grundlage für eine Reihe wichtiger Entdeckungen.

Die Penumbra – ein schützenswertes Ziel

Der Fortschritt des Zelltods schreitet nach einem Schlaganfall nicht gleichmäßig voran; eine Kernregion, in der die Zellen fast unmittelbar nach dem Anfall sterben, ist in der Regel von einem Rand aus Gewebe umgeben, indem sich gefährdete Zellen befinden die noch mehrere Stunden überleben können. Diese Randregion nennt man die “Penumbra”. Sie ist das Hauptziel der meisten Schlaganfalltherapien, da eine rasche Behandlung Zelltod und Nervenschäden in dieser Region minimieren kannANCHOR11. Die Existenz der Penumbra wurde zuerst bei Affen nachgewiesen und wurde folglich auch bei menschlichen Schlaganfallpatienten gefundenANCHOR ANCHOR ANCHOR. Die momentan einzige Behandlungsmethode für Schlaganfall, die Thrombolyse, greift wahrscheinlich durch die Wiederherstellung der Blutversorgung in der Penumbra bevor irreversible Schäden eintreten.

Mechanismen des Absterbens von Hirnzellen

Affen und Nagetiere waren ebenfalls wichtig bei der Identifizierung von Prozessen, die durch einen Schlaganfall  verursacht werden und zum Absterben von Hirnzellen führenANCHOR. Dies schließt die erhöhte Freisetzung von Glutamat ein, die „Exzitotoxizität“, also die übermäßige Bildung von freien Radikalen, verursacht. Dies wiederum führt zu oxidativem Stress, der eine reaktive Entzündung im Gehirn stimuliert. Diese Entzündung beinhaltet die Migration weißer Blutkörperchen ins Gehirn, die neurotoxische Substanzen (Nervengifte) mitbringen, die weiteren Schaden anrichten.

Ziele der Schlaganfallbehandlung

(i) Minimierung von akuten Hirnschäden

Das Wissen darüber, wie ein Schlaganfall das Absterben von Hirnzellen verursacht hat zu potentiellen Behandlungsmethoden für die Begrenzung des Zelltodes nach einen Schlaganfall geführt. Medikamente, die die exzitotoxischen Auswirkungen von Glutamat oder die freien Radikale (Antioxidantien) beseitigen, reduzieren die Hirnschädigung von Nagern und AffenANCHOR ANCHOR ANCHOR. Forschung an Nagetieren führte zu der unerwarteten Entdeckung, dass das Blockieren der Effekte von Interleukin-1 (IL-1), ein Schlüsselregulator des Immunsystems, nach einem Schlaganfall vorteilhaft istANCHOR ANCHOR. Von Pilotversuchen an Menschen mit einem IL-1 hemmenden Medikament, wurden kürzlich vielversprechende Ergebnisse berichtet. Weitere klinische Studien werden höchst wahrscheinlich folgenANCHOR.

Ein Schlüsselbereich der aktuellen Forschung ist die Interaktion von Blutgefäßen, Neuronen und Gliazellen, die zusammen die „neurovaskuläre Einheit“ bildenANCHOR. Studien an Nagetieren haben gezeigt, dass bei einem Schlaganfall alle Komponenten der neurovaskulären Einheit betroffen sind, genauer gesagt werden sie durch Proteine, die Matrix-Metalloproteasen, geschädigtANCHOR. Dies führte zu der Idee, dass Behandlungsmethoden alle Komponenten der neurovaskulären Einheit schützen sollten. Neuste Studien haben gezeigt, dass Medikamente, die die Matrix-Metallproteasen inaktivieren Nagetieren nach einem Schlaganfall helfenANCHOR ANCHOR.

(ii) Begünstigung von Heilung und Regeneration

Die langfristigen Aussichten von Schlaganfallpatienten werden nicht nur von der anfänglichen Schädigung bestimmt, sondern auch von den Heilungsprozessen des GehirnsANCHOR. Es konnte an Nagern gezeigt werden, dass eine bestimmte Population von Hirnzellen, die neuralen Stammzellen, sich als Antwort auf einem Schlaganfall vervielfachen und zu vollentwickelten Neuronen heranreifen (Neurogenese)ANCHOR. Gleichermaßen gibt es Beweise dafür, dass die Neurogenese von der Bildung neuer Blutgefäße begleitet wird (Angiogenese)ANCHOR.

Wie man sich diese natürlichen Fähigkeiten des Gehirns sich selbst zu reparieren zu Nutzen macht, ist ein Gebiet intensiver Forschung. Wachstumsfaktoren, die für Neurogenese und Angiogenese förderlich sind (VEGF, FGF-2, Erythropoietin, Neureguline), verbessern bei Nagetieren die ErgebnisseANCHOR.

Eine neuartiges Medikament, das als PSD-95 Hemmer bekannt ist, verhindert dass Hirnzellen dem programmierten Zelltod erliegen, wenn sie neurotoxischen Signalpfaden ausgesetzt sind. Es wurde anhand von Tests mit Makaken-Affen entwickelt, wo es die Schädigung des Gehirns reduzierte auch wenn es erst 3 Stunden nach dem Schlaganfall verabreicht wurdeANCHOR. Das Medikament hat mittlerweile klinische Phase-II-Studien mit Menschen erfolgreich bestanden.

(iii) Bessere Medikamente zum Auflösen von Blutgerinnseln

Die gegenwärte Thrombolyse-Behandlungen setzt eine gentechnologisch hergestellte Variante eines gewebespezifischen Plasminogenaktivators (recombinant tissue-plasminogen activator, rt-PA) ein, um Blutgerinnsel aufzulösen und den Blutfluss wieder herzustellen. Allerdings bringt der Einsatz von rt-PA Risiken, wie Blutungen und Exzitotoxizität mit sich. Studien mit Patienten haben gezeigt, dass dieses Risiko den potentiellen Nutzen übersteigt, wenn das Verfahren mehr als drei Stunden nach dem Schlaganfall durchgeführt wirdANCHOR ANCHOR.

Die Forschung sucht derzeit Wege das Zeitfenster für die Thrombolyse zu vergrößern, um die Zahl der Patienten  die auf diese Weise behandelt werden können zu erhöhen. Studien an Nagetieren haben gezeigt, dass ein ähnlicher chemischer Stoff, Desmoteplase, der aus dem Speichel von Fledermäusen abgeleitet ist, ebenfalls Blutgerinnsel auflöst aber weniger nachteilige Auswirkungen hatANCHOR ANCHOR ANCHOR. Jüngste Studien mit Schlaganfallpatienten legen nahe, dass Desmoteplase bis zu neun Stunden nach dem Schlaganfall noch sicher und nutzbringend sein könnteANCHOR34. Eine größere Studie um dies zu bestätigen läuft bereits. Die Entwicklung verbesserter Blutgerinnsel-Löser liefert eine gute Illustration von der Bedeutung und dem Nutzen eines bidirektionalen Informationsaustausches zwischen Tierversuchen und Humanstudien.

Verfeinerung von Tiermodellen des Schlaganfalls

Eine Vielzahl von Medikamenten hat sich an Nagetieren und Affen als nutzbringend erwiesen. Allerdings konnte  keines, mit der Ausnahme von Blutgerinnsel-Lösern, diesen Nutzen auch in humanen Schlaganfallstudien reproduzieren, auch nicht der Radikalfänger Cerovive. Trotz der vielen Gemeinsamkeiten zwischen Nager/Affen  Modellen und dem Schlaganfall beim Menschen, mag es dennoch wichtige Unterschiede geben, die zu den unterschiedlichen Ergebnissen bei Tierversuchen und Humanstudien beitragen.

Tiermodelle leiden nicht an den multiplen Krankheiten, die bei Schlaganfallpatienten routinemäßig auftreten, wie hoher Blutdruck, Arteriosklerose, Diabetes und Infektionen, die einen Einfluss auf den Ausgang eines Schlaganfalls haben können. Zum Beispiel konnte kürzlich an Mäusen gezeigt werden, dass Entzündungen außerhalb des Gehirns die Schäden nach einem Schlaganfall verschlimmern könnenANCHOR.

Daher konzentrieren sich die momentanen Bemühungen auf das Ziel neue Modelle zu entwickeln und vorhandene zu verbessern, um die menschliche Krankheit besser reflektieren zu können. Dies umfasst unter anderem Ratten mit erhöhtem Blutdruck und Mäuse, die zu blockierten Arterien neigen. Solche Modelle sollen ein realistischeres Szenario liefern, in dem man untersuchen kann, was bei Hirnschädigungen passiert und wie hoch das Potential neuer Behandlungsmethoden von Schlaganfall ist.

Um mehr darüber zu erfahren, wie Tierversuche in anderen Fällen von Hirnschädigung helfen können besuchen Sie unsere Seite über Gehirnverletzungen.

• Animal(s): Andere oder nicht spezifizierte Nagetriere, Hase, Maus, Primaten, Ratte
• Countries: Vereinigtes Königreich
• Research field(s): Anatomie and Entwicklung, Gehirn and Nervensystem
• Medical application(s): Chirurgie, Medizin

Last edited: 10 September 2014 17:09