Le cancer du sein

Le cancer du sein est le deuxième cancer le plus répandu dans le monde, avec 1,6 millions de nouveaux cas et plus d'un demi-million de décès chaque annéeANCHOR. Toutefois, les systèmes de détection précoce et les traitements ont permis d'augmenter le taux de survie à environ 80 % dans la plupart des pays développés. Les études chez l'animal ont conduit à l'élaboration du tamoxifène, l'un des traitements qui ont connu le plus de succès, et plus récemment de l'herceptine (trastuzumab) et des inhibiteurs de l'aromatase.

Les causes
Le tamoxifène
Les inhibiteurs de l'aromatase
L'herceptine
Références

Les causes

Le risque de développer un cancer du sein augmente avec l'âge, comme c'est le cas pour la plupart des cancers. Cependant, il y a plusieurs facteurs qui influent sur la probabilité de développer un cancer du sein.

Le risque de développer un cancer du sein est multiplié par deux environ si la mère ou une sœur a été diagnostiquée avec la maladie, passant par exemple de 1 sur 10 à 1 sur 5. Cette probabilité augmente encore s'il y a eu plusieurs cas dans la famille ou si la maladie a été diagnostiquée à un jeune âge.

Un antécédent familial très fort peut pointer vers un gène défectueux comme facteur de risque important. Les gènes les plus couramment surveillés sont les gènes BRCA1 et BRCA2 : un défaut de l'un d'entre eux augmente le risque de cancer du sein, qui peut alors atteindre 45 à 90 %ANCHOR. Des tests sont également disponibles pour contrôler les gènes TP53 et PTEN. Toutefois, les nombreux autres gènes connus pour être associés au cancer du sein, notamment CASP8, FGFR2, TNRCP, MAP3K1, rs4973768, LSP1, CHEK2, ATM, BRIP1 et PALB2, ne font l'objet d'aucun test.

Les femmes post-ménopausées présentant des niveaux élevés d'hormones sexuelles, œstrogène et testostérone, ont un risque 2 à 3 fois plus élevé de développer un cancer du sein. Des études ont également montré que le traitement hormonal substitutif (THS), pris par les femmes pour soulager les symptômes de la ménopause, augmente également le risque de cancer du seinANCHOR. Les niveaux d'œstrogène peuvent également expliquer pourquoi les femmes qui ont des enfants à un âge précoce et qui allaitent ont un risque réduit de cancer du sein.

Le tamoxifène

Le développement mammaire normal est contrôlé par des hormones, y compris l'œstrogène et la progestérone. Ces hormones et leurs rôles dans la fécondité et le développement ont été découverts au cours des années 1930, grâce à la recherche fondamentale sur les animaux. Toutefois, même avant que les hormones aient été découvertes, les chercheurs avaient remarqué que l’ablation des ovaires chez la souris réduisait le risque de développer un cancer du seinANCHOR. D'autres éléments de preuve en faveur de leur implication dans certains cancers ont émergé dans les années 1950, lorsqu'il a été observé que les changements hormonaux pouvaient provoquer des tumeurs mammaires chez la rate.

Le tamoxifène est né d'un programme de recherche visant à la mise en place d'un contraceptif oral antiœstrogénique. En fait, le tamoxifène stimulait la fécondité et a été en réalité commercialisé comme un inducteur de l'ovulationANCHOR. Il a des effets opposés selon les espèces et les tissus de l'organisme : il augmente ou il diminue les effets des œstrogènes. Son effet stimulateur de l'activité œstrogénique dans les ovaires le rendait inapproprié en tant que contraceptif, mais en réduisant les œstrogènes  dans le tissu mammaire, il s'est finalement avéré beaucoup plus intéressant comme traitement contre le cancer du seinANCHOR.

Bien que la portée de tout cela soit très claire aujourd'hui, à la fin des années 1960, le cancer du sein n'était pas un problème important et le tamoxifène n'a pas initialement générer beaucoup d'enthousiasme 5. Il a d'abord été autorisé en 1973, même si à l'époque on savait bien peu de choses sur son efficacité et sur sa population cible. Des études utilisant le modèle du carcinome mammaire induit par le diméthylbenzathracène (DMBA) chez la rate ont permis d'étudier systématiquement l'activité antitumorale du tamoxifène et de mesurer à quel point il serait utile aux patientes. Des études sur des cultures cellulaires du cancer du sein ont montré que les concentrations élevées de tamoxifène pouvaient éliminer la tumeurANCHOR Mais en raison de craintes concernant le développement d'une résistance au traitement, les premiers essais cliniques n'ont duré qu'un an et n'ont pas permis de montrer l'efficacité du tamoxifène. Toutefois, les essais sur le modèle chez la rate ont montré qu'un mois de traitement (l'équivalent d'une année chez l'homme) ne faisait que retarder l'apparition du cancerANCHOR ANCHOR tandis que de petites doses administrées pendant cinq mois pouvaient l'empêcher complètementANCHOR ANCHOR. Des essais plus longs ont ensuite été menés chez la femme. Ils ont montré une amélioration des taux de survie et ont permis de prévenir près de la moitié des cancersANCHOR.

Une analyse en 2000 a révélé qu'il y avait eu une chute sans précédent, d'environ 30 %, du taux de mortalité du cancer du sein au Royaume-Uni dans les années 1990. Cette amélioration est due en partie à l'utilisation du tamoxifène, qui était alors largement répandue au Royaume-Uni, contrairement aux États-Unis ou à d'autres pays européens qui ne l'ont adopté que plus tard.

Le tamoxifène a également été utilisé pour développer d'autres modèles d'étude que les modèles animaux dans la recherche sur le cancer du sein. Il a permis de prouver que les cellules tumorales humaines cultivées en laboratoire répondaient aux mêmes médicaments que ceux qui soulageaient efficacement les patientes. Sans le travail sur les animaux, il aurait été difficile, sinon impossible, de démontrer que les résultats obtenus avec les cultures cellulaires étaient pertinents et fiables.

Au début de 2013, il a été montré que le tamoxifène réduisait le risque de développer un cancer du sein de 38 % chez les femmes très vulnérablesANCHOR. La prise de tamoxifène pendant cinq ans prolonge cet effet protecteur pendant cinq autres années après la fin du traitement. Cette étude reposait sur des recherches antérieures menées sur des rates et des sourisANCHOR qui ont révélé que le tamoxifène fournissait une protection durable contre le cancer du sein et de nombreux autres cancers. L’administration à des rates de tamoxifène à vie, dès leur plus jeune âge, augmentait le risque de cancer du foie. Cette augmentation n'était plus observée lorsqu'il était donné à un âge plus avancé, ce qui correspond davantage à la situation de la plupart des patientes.

Les inhibiteurs de l'aromatase

Les inhibiteurs de l'aromatase bloquent la production d'œstrogènes et « affament » ainsi les cellules cancéreuses du sein en les privant de leurs stimuli de croissance. Le professeur Angela Brodie de l'École de médecine de l'université du Maryland a élaboré les inhibiteurs de l'aromataseANCHOR et les a testés sur des souris, en les comparant avec le tamoxifène, considéré alors comme le traitement de référence des cancers exprimant le récepteur œstrogénique.

Cette recherche a montré comment les modèles animaux pouvaient prédire la réponse des patientes non seulement à un médicament donné mais à différentes combinaisons de thérapies - un facteur critique pour le traitement du cancer. Par exemple, les études chez l'animal portant sur des combinaisons de tamoxifène et d'inhibiteurs de l'aromatase n'ont pas affiché de meilleurs résultats comparativement aux traitements établis.

La thérapie à base d'inhibiteurs de l'aromatase seuls s'est avérée la plus efficaceANCHOR. Après confirmation de leur efficacité dans des essais cliniques, les inhibiteurs de l'aromatase ont été approuvés pour une utilisation chez les patientes souffrant d'un cancer du sein hormonodépendant. Des études ultérieures sur des patientes ont montré que le traitement séquentiel avec le tamoxifène puis avec un inhibiteur de l'aromatase (l'exémestane) améliorait les taux de survie de ce type de cancer du sein et pouvait sauver 1300 vies supplémentaires chaque année au Royaume-Uni ANCHOR.

En décembre 2013, l'essai IBIS II mené auprès de 4000 femmes post-ménopausées a révélé que la prise de l'inhibiteur de l'aromatase anastrozole (Arimidex) pendant 5 ans réduisait le risque de 50 % pour les femmes très vulnérablesANCHOR. Non seulement ce traitement avait fourni une meilleure protection que le tamoxifène, mais ses effets secondaires étaient également moindres. Ces résultats plaidaient pour des changements dans les directives adressées aux médecins lorsqu'ils envisagent un traitement préventif pour les femmes post-ménopausées. Parce qu'il bloque la production de l'œstrogène, l'anastrozole ne peut être donné aux femmes qu'après la ménopause, tandis que le tamoxifène convient à toutes les femmes, pré- et post-ménopausées.

Les inhibiteurs de l'aromatase sont associés à une densité osseuse réduite, les rendant potentiellement inappropriés pour les femmes souffrant d'ostéoporose sévère. Les bisphosphonates, médicaments qui renforcent la densité osseuse, permettent de prévenir les problèmes de densité osseuse rencontrés chez les femmes à risque.

L'herceptine

L'herceptine (trastuzumab) a été le premier anticorps monoclonal humanisé utilisé avec succès pour traiter le cancer. Son développement a marqué un autre tournant dans la recherche sur le cancer du sein. Il est humanisé parce que c'est un anticorps qui a été initialement produit dans une souris avant d'être modifié pour le rendre plus similaire aux anticorps humains et donc moins susceptible de déclencher une réaction immunitaire contre la malade. De par ce processus, l'anticorps peut être considéré comme humain à 95 % et murin à 5 %, les régions murines constituant la partie fonctionnelle importante.

L'herceptine est un anticorps produit pour cibler la protéine HER2 qui stimule la croissance des cellules du cancer du sein. En bloquant la protéine HER2, l'herceptine contribue à détruire les tumeurs qui produisent beaucoup de HER2 et qui en ont besoin pour survivre. La surexpression de HER2 est observée dans 20 à 30 % des tumeurs du sein.

La découverte de HER2 a été publiée en 1982, suite à l'étude de tumeurs neurologiques chez les ratsANCHOR. En 1985, les premiers anticorps monoclonaux qui ciblaient HER2 chez la souris ont montré qu'ils pouvaient réduire la croissance tumorale et prolonger la survieANCHOR.

L'herceptine a été élaboré en 1991. Cet anticorps est produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois. Les essais sur les animaux et les humains ont mis en lumière les avantages du traitement et les populations de femmes qui pouvaient en bénéficier. Par exemple, l'herceptine n'est pas systématiquement recommandé pour les femmes enceintes ou qui allaitent car des études chez les guenons ont montré que ces dernières transmettent la molécule au fœtus et la sécrètent dans le laitANCHOR. Après ces tests, l'utilisation de l'herceptine a été approuvée en 1998.

À l'origine, l'herceptine a été donné après un premier traitement du cancer du sein métastatique, pour prévenir la rechute. Cette molécule est maintenant également utilisée à un stade précoce du cancer du sein. En 2005, des chercheurs ont signalé une baisse de 50 % du taux de rechute du cancer du sein après un an de traitementANCHOR. L'ampleur de cette baisse affectant les stades précoces du cancer du sein était la plus importante jamais enregistrée depuis l'introduction du tamoxifène.

Pour plus d'informations, vous pouvez regarder ce diaporama audio sur l'herceptine ou télécharger le fichier Powerpoint ici.

• Animal(s): Quail, Rat, Souris
• Research field(s): Endocrinologie (hormones), Médicaments et des toxines, Recherche sur le cancer
• Medical application(s): Médecine

Last edited: 23 September 2014 14:03