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El síndrome de Down

El síndrome de Down es una afección de origen genético provocada por una copia adicional del cromosoma 21ANCHOR. Esta alteración genética también se conoce como trisomía 21. Normalmente, las personas que tienen síndrome de Down sufren problemas de salud a causa del cromosoma extra y tienen alguna forma de dificultad de aprendizaje.

Síntomas

© iStock/EVAfotographieLos signos del síndrome de Down son aparentes desde el nacimiento, con varias características físicas como la barbilla pequeña y la nariz chata. Los individuos afectados por el síndrome de Down también presentan un mayor riesgo de tener problemas en sus órganos, especialmente en el corazón, lo que a menudo les lleva a tener que someterse a cirugía al poco de nacer. La esperanza de vida de los pacientes con síndrome de Down ha aumentado de forma significativa en las últimas décadas, de 12 años en 1949 a 60 años en el 2004ANCHOR.

Los defectos neurológicos se hacen más evidentes a medida que el bebé se desarrolla, contribuyendo a la media de CI (cociente intelectual) de 50 que se halla entre adultos con síndrome de DownANCHOR. El alcance de esto puede variar significativamente entre individuos y las deficiencias tempranas en las habilidades cognitivas pueden mejorar con el tiempo.

Los estudios con ratones sugieren que el cromosoma adicional activa genes que bloquean el factor de crecimiento VEGFANCHOR. Esto inhibe el desarrolo de los vasos sanguíneos, lo que tiene la sorprendente ventaja de proteger contra el cáncer mediante la prevención del aporte de sangre a los tumores.

Más allá de tratar defectos en los órganos, no existe actualmente ningún tratamiento médico para las personas con síndrome de Down. La mayor parte del tratamiento se basa en tratamientos centrados en el habla y el lenguage, además de fisioterapia para promover el desarrollo.

Bases genéticas

Una célula humana sana debería de contener dos copias de cada cromosoma, una de cada progenitor. La trisomía es una alteración en la que un error da como resultado la presencia de un cromosoma adicional, lo que normalmente da como resultaso el aborto espontáneo del feto en desarrollo. La mayoria de los que sobreviven son portadores de una copia adicional del cromosoma 21 y nacen con el síndrome de Down.

Estudios con ratones han mostrado que una mutación en el gen Bub1 aumenta la probabilidad de crosomas adicionales en su descendenciaANCHOR. BEl Bub1 actua como puesto de control en la división celular y controla la distribución de cromosomas durante la división celular.

En busca de tratamientos

Unos ratones modificados genéticamente, conocidos como cepa Ts65Dn, contienen copias adicionales de algunos genes similares a los que se encuentran en el cromosoma 21 humano. Estos ratones se usaron para comprender mejor las causas de los distintos síntomas del síndrome de Down e inspirar nuevos tratamientos. En el 2010, unos investigadores descubrieron que los genes Olig1 y Olig2 se encontraban demasiado activos en estos ratones5. Reducir la actividad de estos genes corrigió los problemas neurológicos tanto como como la actividad cerebral anormal. Estos podría aplicarse en humanos mediante el uso de terapia génica o mediante el diseño de nuevos fármacos.

Actualmente se está hallando que algunos fármacos que ya han sido aprobados para tratar otras enfermedades, también resultan potencialmente beneficiosos para mejorar la función cerebral de las personas con síndrome de Down.

– Investigadores italianos mostraton en 2012 que el litio, un tratamiento habitual para el trastorno bipolar, aumenta el crecimiento de neuronas en el cerebro de los modelos murinos de síndrome de DownANCHOR. Se han desarrollado ensayos clínicos para probar litio en pacientes, a pesar de que sus efectos todavia no se conocen. El litio tiene varios efectos secundarios en las glándulas tiroideas, corazón y riñones, que son especialmente preocupantes para los pacientes con síndrome de Down.
– Ensayos clínicos para probar la eficacia de la memantina, un fármaco aprobado para el tratamiento de la enfermedad de AlzheimerANCHOR. también se encuentran en curso. Este fármaco se testó por primera vez en ratones Ts65Dn y pequeños ensayos clínicos en humanos han mostrado mejoras en la memoria verbal.
– Más recientemente, se halló que un fármaco para el asma llamado formoterol reforzaba las conexiones nerviosas en el hipocampo de ratones Ts65DnANCHOR. Tras dos semanas de administrarles el fármaco, los ratones mostraron mejorías en su capacidad de aprendizaje. Este fármaco actúa mejorando la respuesta del cerebro al neurotransmisor noradrenalina, que las personas con síndrome de Down producen menos.

En el año 2013, unos investigadores demostraron que insertando el gen XIST en el interior de una de las copias de cromosoma 21 en células, 'silencia' la actividad bioquímica del cromosomaANCHOR. El gen XIST es un gen humano normal responsable de silenciar unos de los cromosomas X femininos. Al insertarlo en el interior de células trisomicas resulta casi capaz de restaurar su función normal. En esta fase, es probable que esta técnica resulte generalmente beneficiosa para comprender mejor la bioquímica de estas células en vez de ser aplicada directamente a nuevos tratamientos.

Más recientemente, en septiembre del 2013, unos investigadores trataron a ratones con síndrome de Down recién nacidos inyectándoles una pequeña molécula conocida como agonista de la vía Sonic HedgehogANCHOR. Cuando llegaron a la edad adulta estos ratones presentaban un desarrollo cerebral normal y habían mejorado en tareas conductuales con respecto al grupo control de ratones con síndrome de Down, a pesar de que todavia presentaban diferencias con respecto a los ratones normales.


Referencias

  1. LE Reynolds et al (2010) Tumour angiogenesis is reduced in the Tc1 mouse model of Down’s syndrome Nature 465, 813–817 doi:10.1038/nature09106
  2. Anna J Esbensen Health conditions associated with aging and end of life of adults with Down syndrome, Health issues among persons with Down syndrome p 107
  3. American Academy of Pediatrics Committee on Genetics (2001) Health supervision for children with Down syndrome Pediatrics 107(2):442–49 doi:10.1542/peds.107.2.442
  4. LE Reynolds et al (2010) Tumour angiogenesis is reduced in the Tc1 mouse model of Down’s syndrome Nature 465, 813–817 doi:10.1038/nature09106
  5. S Leland et al (2009) Heterozygosity for a Bub1 mutation causes female-specific germ cell aneuploidy in mice PNAS vol. 106 no. 31 12776-12781 doi:10.1073/pnas.0903075106
  6. L Chakrabarti et al (2010) Olig1 and Olig2 triplication causes developmental brain defects in Down syndrome Nature Neuroscience 13, 927–934 doi:10.1038/nn.2600
  7. http://blogs.nature.com/spoonful/2012/12/lithium-experiment-in-down-syndrome-mice-casts-light-on-human-trials.html
  8. R Boada et al (2012) Antagonism of NMDA receptors as a potential treatment for Down syndrome: a pilot randomized controlled trial Translational Psychiatry  2, e141 doi:10.1038/tp.2012.66
  9. V Dang et al (2013) Formoterol, a Long-Acting β2 Adrenergic Agonist, Improves Cognitive Function and Promotes Dendritic Complexity in a Mouse Model of Down Syndrome Biological Psychiatry doi:10.1016/j.biopsych.2013.05.024
  10. J Jiang et al (2013) Translating dosage compensation to trisomy 21 Nature 500, 296–300 doi:10.1038/nature12394
  11. I Das et al (2013) Hedgehog Agonist Therapy Corrects Structural and Cognitive Deficits in a Down Syndrome Mouse Model Sci Transl Med 5(201):201ra120 doi:10.1126/scitranslmed.3005983

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