El recurso internacional para la evidencia científica en la investigación con animales

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Seguridad y análisis

La ley exige que los nuevos medicamentos o productos químicos que pueden afectar a la salud de los seres humanos sean testados en animales. Estas pruebas de seguridad, que proporcionan información fundamental para la planificación de los ensayos clínicos, representan una proporción muy pequeña del proceso de desarrollo de un nuevo medicamento. A pesar de que los ensayos con animales no pueden predecir todas las reacciones que el ser humano puede tener ante una determinada sustancia, sí resuelven las preguntas más generales acerca de los efectos sobre el corazón, el hígado, los pulmones o la piel, de forma que permiten conocer su toxicidad relativa. Las pruebas de toxicidad aguda, en las que se administra una única dosis elevada de una sustancia a los animales, se realizan en una fase temprana del proceso de desarrollo. Los resultados se emplean para diseñar estudios que examinen el compuesto de forma más minuciosa.

Las pruebas de seguridad comienzan en una fase temprana del desarrollo preliminar de un potencial fármaco, con pruebas de toxicidad aguda. Habitualmente se realizan con especies de roedores y con especies de mamíferos no roedores, dado que esto proporciona los datos mínimos necesarios para realizar comparaciones entre los efectos sobre diferentes especies.

Los estudios están diseñados con el objeto de obtener la máxima información del número más reducido de animales posible. En el pasado se empleaban grandes cantidades de animales para determinar la dosis letal de un compuesto (la prueba DL50). Esta prueba ya no se utiliza y los estudios de toxicidad se realizan con pequeños grupos de unos 3 a 5 animales de cada sexo por dosis. Los grupos de especies que no son roedores suelen ser más reducidos.

Pruebas de toxicidad aguda

Las pruebas de seguridad comienzan con una prueba de toxicidad aguda, en la que se administra a los animales una única dosis del compuesto analizado. El objetivo de las pruebas consiste en determinar el rango entre la dosis que no causa ningún efecto adverso y la dosis que supone una amenaza para la vida. Las directrices legislativas sugieren que los efectos sobre los animales de ensayo se deben comparar con los efectos sobre los grupos de animales de control a los que no se les ha administrado el compuesto.

El compuesto del ensayo se administra a los animales a través de una única inyección intravenosa. Si su administración a los seres humanos está prevista por alguna otra vía, como un comprimido, esta también debe testarse en animales. La vía de administración de un fármaco afecta a la cantidad del compuesto que llega al torrente sanguíneo y a su distribución por todo el organismo.

Después de la administración del compuesto, los animales se mantienen en observación durante 14 días y se registra de forma minuciosa cualquier efecto tóxico, incluyendo el momento en el que se producen los primeros signos de toxicidad y si se produce alguna recuperación. Estos estudios también pueden proporcionar datos más generales acerca de un fármaco potencial, como la relación dosis/respuesta. Transcurridos 14 días, todos los animales supervivientes son sacrificados con un método humanitario y diseccionados para buscar cualquier otro signo de toxicidad.

Los resultados de estas pruebas permiten planificar nuevos estudios, dado que proporcionan información acerca de la dosis que se debería emplear y cómo se puede producir la toxicidad. Por ejemplo, un estudio puede testar si el compuesto daña el hígado o si interactúa con el ADN. Cuando se concluye que un compuesto es tóxico, esto no provoca necesariamente su abandono, dado que el grado de toxicidad permisible dependerá de la aplicación médica prevista. Si el fármaco está destinado al tratamiento de enfermedades que suponen una amenaza para la vida, la toxicidad supone un problema menor que en el caso de un fármaco diseñado para ser utilizado en individuos sanos.

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Pruebas de toxicidad a dosis repetidas

Un compuesto que supera estas pruebas tempranas puede ser tenido en cuenta para estudios de dosis repetidas con animales. Estos estudios proporcionan gran parte de la información básica con respecto a la actuación del compuesto sobre el organismo. Se estudia de forma más detallada la relación entre la dosis y la respuesta del animal al compuesto y se examinan los órganos que pueden sufrir efectos tóxicos. Los aspectos generales de la relación entre la exposición y la toxicidad, y la potencial reversibilidad de los efectos del fármaco también son principios importantes de las pruebas de seguridad. Esta información es fundamental para calcular la dosis de partida segura para los ensayos clínicos con seres humanos.

Tras los estudios piloto iniciales, las pruebas de seguridad y toxicidad se basan en el plan clínico, de forma que la estructura y la duración de las pruebas con animales están directamente relacionadas con el protocolo del ensayo clínico. Este, a su vez, se basará en propuestas para la población humana diana, la dosis para humanos, el régimen de tratamiento, la vía de administración (comprimido, inyección, etc.) y durante cuánto tiempo se administrarán las dosis. La población diana es particularmente importante, dado que tiene en cuenta los efectos de la enfermedad o la edad sobre la acción de un posible fármaco.

A partir del plan clínico se puede elaborar un plan toxicológico, indicando el número de estudios a los que se debe someter el compuesto antes de que pueda ser razonablemente administrado a voluntarios humanos. Se deben obtener datos suficientes de los estudios con animales como para tomar decisiones útiles acerca de un compuesto y cualquier potencial acumulación que se pueda producir en el organismo. Para que las pruebas puedan progresar hasta los ensayos de una única dosis con humanos, la duración mínima recomendada de los estudios de toxicidad a dosis repetidas con animales es de dos semanas en la UE y los Estados Unidos, y de cuatro semanas en Japón. Estos estudios se deben realizar en especies tanto de roedores como de no roedores. Por lo general, los estudios con animales diseñados para respaldar ensayos más prolongados con seres humanos tienen la misma duración que estos ensayos.

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Pruebas de toxicidad a largo plazo

Los estudios de toxicidad más prolongados se emplean para respaldar y documentar estudios clínicos a largo plazo, teniendo en cuenta el requisito de registro del fármaco. Habitualmente son estudios de 30 días, seguidos de estudios de toxicidad de seis meses en roedores y no roedores. Los resultados de estos estudios permiten revisar a los investigadores la idoneidad de las especies utilizadas y garantizar que los compuestos sean testados en las especies más apropiadas potencia la validez del estudio. El animal idóneo es aquel que reacciona al compuesto del ensayo de la misma manera que los seres humanos y que proporciona una idea precisa de lo que cabe esperar cuando se administre el fármaco a estos últimos.

Una vez que se ha estudiado con animales la toxicidad a largo plazo de un fármaco, y al objeto de determinar si interactúa con el ADN para producir mutaciones, puede ser testado en humanos en ensayos clínicos de fase I.

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Pruebas de toxicidad de fase avanzada

Los compuestos candidatos de los fármacos se continúan testando con animales durante todo el proceso del ensayo clínico, y los resultados de los estudios con seres humanos se emplean para documentar y perfeccionar los estudios con animales, con objeto de que revelen unos datos más útiles y precisos. Las pruebas con animales de fase avanzada incluyen estudios de fertilidad, pruebas y estudios crónicos, para analizar si la sustancia es cancerígena. Estas pruebas determinarán cómo se puede utilizar el fármaco, así como el diseño de los ensayos clínicos de fase II y III.

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Nuevos avances

Una reciente evaluación ha demostrado que ahora se pueden utilizar menos animales en las fases tempranas del desarrollo de un fármaco, con métodos alternativos que sustituyen a las pruebas de toxicidad aguda. Las conclusiones del informe del Centro Nacional Británico para las 'Tres Erres' (NC3Rs) y la Federación Europea de Asociaciones de la Industria Farmacéutica (EFPIA) documentarán una revisión de las directrices internacionales relativas a las pruebas de toxicidad. No obstante, los cambios en los requisitos de seguridad en materia de toxicología medioambiental y las pruebas químicas generales dentro de la UE (REACH) provocarán que el número de animales utilizado en las pruebas de seguridad aumente en los próximos años.

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