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Primates

Los monos y los simios son nuestros parientes más cercanos en el reino animal. Dado que se puede obtener información sobre la enfermedad humana empleando formas de vida inferiores, como las levaduras, los nemátodos y las moscas de la fruta, no resulta sorprendente que los estudios que utilizan primates resulten especialmente valiosos. Esto es particularmente así en el intento de comprender y tratar infecciones y enfermedades asociadas con los procesos psicológicos humanos, como el envejecimiento, la reproducción, la función endocrina, el metabolismo y la neurología. No obstante, las elevadas capacidades cognitivas de los primates y su complejo comportamiento social hacen que la investigación biomédica que emplea estos animales requiera una justificación adicional y elevados estándares de bienestar.


Por qué utilizar primates
Toxicología
Neurociencia
La enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Parkinson
VIH y SIDA
Polio
Malaria
El sistema reproductor
Estudios in vitro
Referencias

Por qué utilizar primates

El orden de los primates se puede dividir en 11 familias. El hombre pertenece a la familia Pongidae, que se divide en cuatro géneros: Pongo (orangután), Pan (chimpancé y chimpancé pigmeo), Gorilla y Homo. Excluyendo a los humanos y a los grandes y pequeños simios (gorilas, chimpancés, chimpancés pigmeos, orangutanes, gibones y siamangos), los miembros de las otras 10 familias se pueden dividir aproximadamente en prosimios (como los lemures) y monos. Los monos del Viejo Mundo (babuinos, macacos), también llamados primates verdaderos, están más estrechamente relacionados con los humanos que los monos del Nuevo Mundo (tamarinos, capuchinos).

Debido al alto grado de conservación genética, anatómica y fisiológica, los primates pueden ser los mejores modelos para entender los procesos biológicos humanos. Los primates se pueden utilizar para entender las funciones y estructuras normales o anómalas o para determinar la eficacia de los tratamientos cuando no existe ningún otro modelo animal adecuado.ANCHOR Su uso ha conducido a diversos medicamentos y tratamientos valiosos. El chimpancé, que comparte más de 98% de sus genes con los seres humanos, es el primate más estrechamente relacionado, pero la mayoría de los estudios de investigación biomédica que necesitan primates emplean macacos.

A pesar de que la similitud genética con los humanos es elevada en los primates no humanos, también es elevada en especies menos desarrolladas: por ejemplo, compartimos el 96% de nuestro ADN con los ratones, el 70% con la mosca de la fruta e, incluso, el 50% con cultivos como los plátanos. En las diferentes especies, el mismo gen se puede expresar de formas diferentes o interactuar de diferentes maneras con otros genes. Tener genes en común puede ayudar a comparar y entender algunos procesos biológicos, pero tiene una relevancia limitada con respecto a la evaluación del bienestar, las necesidades sociales, etc.

A pesar de su estrecho parentesco, la investigación con primates no está extendida y solamente se realiza cuando otros mamíferos resultan claramente inadecuados. Los primates se emplean en un reducido número de estudios esenciales en los que solamente ellos comparten una determinada vía bioquímica o metabólica con los seres humanos o en los que modelizan una enfermedad humana especialmente bien. Por ejemplo, la aterosclerosis, osteoporosis e hipertensión ocurren naturalmente en los primates, lo que los convierte en modelos ideales para esas enfermedades. Sin el uso de primates, habría resultado imposible identificar rápidamente el coronavirus responsable de los brotes de síndrome respiratorio agudo severo (SAR). Los científicos han desarrollado posibles vacunas para el SAR que han ofrecido protección frente a la enfermedad en los animales. Hasta que podamos desarrollar otros mamíferos con sistemas inmunitarios 'casi humanos', los primates son sumamente valiosos en las pruebas de seguridad de potenciales vacunas para los seres humanos.ANCHOR

Toxicología

La mayoría de los primates se usan en las pruebas de seguridad de los medicamentos. Salvo en circunstancias excepcionales, los nuevos medicamentos deben ser testados en dos especies (un roedor y un no roedor), antes de poder comenzar los ensayos clínicos. El propósito de estos estudios no es demostrar que un nuevo medicamento o vacuna resulta absolutamente seguro, sino permitir la investigación para pasar a pacientes y voluntarios humanos. Solamente después de haber superado los ensayos clínicos con seres humanos y de haber obtenido una autorización, los nuevos medicamentos podrán ser prescritos por el médico.

Las especies de animales no roedores utilizadas en la toxicología son habitualmente perros, aunque el tipo de medicina a testar dicta la elección final. Esto se basa en la información biológica y farmacológica, por ejemplo la presencia de un determinado receptor. Un compuesto de ensayo puede provocar una respuesta inmunológica en una especie y en otra no, y pueden existir diferencias en las vías metabólicas. Por ejemplo, los perros son particularmente sensibles a algunos compuestos de ensayo (p. ej., fármacos antiinflamatorios no esteroideos) y a algunos vehículos de los fármacos (p. ej., Cremaphor, PVP). Otras opciones para las especies/no roedoras/secundarias incluyen los cerdos y hurones. La principal razón por la que se tiene en cuenta a los primates es para evaluar la seguridad de las nuevas vacunas o fármacos biológicos. En el desarrollo de vacunas específicas, las interacciones entre parásitos, virus y su huésped son tan específicas que deben ser estudiadas en especies estrechamente relacionadas con los humanos, para prever la posibilidad de hiperreacciones inmunes o imprevistas. La ciencia implicada en la selección de la segunda especie no siempre es exacta (se toma una decisión basándose en el equilibrio de probabilidades y en la cuestión de qué se debería considerar información suficiente/aceptable como para permitir una decisión convenientemente informada sobre si un fármaco debería pasar o no a la fase de ensayo clínico con humanos).ANCHOR

Neurociencia

Debido a la complejidad del cerebro, no resulta posible replicar su función en un tubo de ensayo ni confiar en modelos informáticos. Por tanto, para desarrollar nuevos tratamientos para las enfermedades neurológicas es necesario emplear animales. La investigación neurocientífica continúa produciendo importantes datos sobre el funcionamiento del cerebro humano y los estados patológicos asociados. A pesar de que existen algunos aspectos del conocimiento que pueden ser exclusivos de los seres humanos, existen pruebas muy sólidas de aspectos estructurales, funcionales, conductuales y neurobiológicos comunes entre las diferentes especies. La ventaja de estudiar el cerebro del mono es que su conectividad, tamaño, áreas funcionales (reflejadas en sus capacidades motoras y conductuales) y procesos de envejecimiento son similares a los del ser humano. No obstante, existen grandes diferencias anatómicas entre el cerebro humano y el de los monos (las crestas y valles del cerebro humano son mucho más pronunciadas), aunque la forma de crecer, desarrollarse y enviar mensajes de las neuronas es común a todos los mamíferos. De hecho, algunos de estos estudios más básicos se pueden realizar y se realizan con roedores, como el estudio del efecto de diferentes concentraciones de agonistas y antagonistas de los receptores en las señales de la célula neuronal, analizando cortes cerebrales del ratón mediante electrofisiología.

Algunos de los estudios realizados con primates son estudios conductuales, dado que se cree que los monos comparten emociones similares y son capaces de realizar acciones similares. Sin embargo, para estudiar cómo las células nerviosas funcionan para producir una conducta, es necesario examinar sus patrones de actividad de estimulación, empleando electrodos que se insertan sin dolor en regiones concretas del cerebro. Esta técnica no incapacita en modo alguno al animal y solamente produce unas molestias mínimas. Las técnicas son muy similares a las empleadas en determinados trastornos humanos, como la epilepsia y la enfermedad de Parkinson, para lo que es necesario registrar la actividad cerebral. La conducta vocal de los primates y sus procesos neurales subyacentes es otro campo de la investigación científica. Del mismo modo, los avances en el conocimiento del funcionamiento del córtex auditivo de los primates están conduciendo a nuevas hipótesis para explicar la causa de la sordera. De este modo, los investigadores pueden obtener información acerca de las funciones cerebrales normales y anómalas que sustentan el rendimiento motor y cognitivo superior mediante el uso de primates.

El uso de primates en la investigación neurocientífica cognitiva se describe más detalladamente en el artículo de Dick Passingham.

La enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 18 millones de personas en todo el mundo. Se trata de una enfermedad incapacitante crónica que lleva a una pérdida de memoria irreversible, debido a la muerte selectiva de células neuronales. El diagnóstico preciso, mediante autopsia, ha revelado que las características clínicas del Alzheimer son la presencia de placas beta-amiloides y ovillos de proteína tau en determinadas partes del cerebro. Los estudios con macacos a comienzos de los años noventa permitió la identificación de las regiones críticas del cerebro que son esenciales para el conocimiento y la memoria y, al igual que los humanos, los monos mayores muestran evidencias de placas beta-amiloides y pierden neuronas a medida que envejecen.ANCHOR

También se pueden crear modelos parciales de Alzheimer imprimiendo en los monos pequeñas cantidades de amiloide humana: desarrollarán placas más tarde aunque mientras todavía son razonablemente jóvenes. Dado que los primates se pueden entrenar para que realicen pruebas relacionadas con la memoria que permiten evaluar los cambios en la memoria cognitiva y el comportamiento emocional durante el envejecimiento, pueden ser empleados para evaluar diversas estrategias de tratamiento y prevención. Recientemente, Bard y sus colegas demostraron que podían prevenir la acumulación de placas y eliminar las placas ya existentes tratando a los ratones con una vacuna de beta-amiloide.ANCHOR Las vacunas de beta-amiloide han sido testadas para comprobar su tolerabilidad en monos y seres humanos, y se espera que su uso permita aliviar los síntomas del Alzheimer.

La enfermedad de Parkinson

Las técnicas terapéuticas que se emplean actualmente para la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial no habrían resultado posibles sin una investigación fundamental con monos. La causa de la enfermedad de Parkinson se explicó tras haber descubierto por casualidad que los drogadictos californianos que se inyectaban un compuesto casero que contenía MPTP desarrollaban síntomas similares a los del Parkinson.ANCHOR El suicidio y la posterior post-mortem de uno de los adictos pusieron de manifiesto que los cambios en el cerebro eran idénticos a los de los pacientes de Parkinson. Poco después, los científicos demostraron que podían modelizar la enfermedad administrando MPTP a los grandes primates. Esto les permitió estudiar cómo se manifestaban los síntomas y probar nuevas terapias.

Los investigadores del Reino Unido averiguaron que en los primates con síntomas similares a los del Parkinson existe hiperactividad en una parte del cerebro que controla el movimiento (en concreto, el núcleo subtalámico) y que esa hiperactividad se debe a la pérdida selectiva de neuronas en la sustancia negra que fabrica el mensajero químico dopamina.ANCHOR

Por tanto, fueron capaces de entender por qué la administración de L-dopa, un precursor de la dopamina, era un tratamiento efectivo. Hasta la fecha, todas las terapias dopaminérgicas que se han testado en el primate tratado con MPTP han resultado altamente predictivas de su acción clínica en el hombre.ANCHOR No obstante, la L-dopa y los agentes contra el Parkinson relacionados tienen efectos secundarios y su efectividad supera a la del tratamiento a largo plazo.

Alim Benabid y sus colegas de Grenoble, Francia, fueron los primeros en averiguar que implantando un electrodo en el núcleo subtalámico se podían controlar los temblores y se recuperaba el movimiento normal.ANCHOR TEsta técnica quirúrgica, conocida como estimulación cerebral profunda (DBS), está aprobada en Canadá, Europa y Australia desde 1998 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y algunos trastornos relacionados con los temblores. El procedimiento implica la implantación de electrodos en el cráneo del paciente mientras está despierto. También se coloca bajo la piel un marcapasos de batería que envía impulsos eléctricos constantes. El paciente puede apagar el generador, por ejemplo por las noches, mediante un imán especial. La estimulación de alta frecuencia «paraliza» las células nerviosas hiperactivas. De hecho, dos tercios de los pacientes experimentan una notable reducción de su temblor. Hasta ahora, unos 40.000 pacientes de todo el mundo han sido tratados con esta técnica, que suele reducir o eliminar la necesidad de medicación para los temblores.ANCHOR

Otra intervención derivada directamente de la investigación con primates es la terapia de movimiento inducido por restricción (terapia CI), que refuerza de forma efectiva las extremidades débiles. Esta forma de rehabilitación para los pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular surgió a partir de la conclusión de que si los nervios sensoriales que abastecen a un brazo de un mono adulto fuesen cortados, el cerebro realizaría una reorganización masiva a largo plazo de los circuitos neuronales.ANCHOR ANCHOR Muchos años después, las técnicas no invasivas demostraron que algo similar ocurre en los cerebros dañados por un accidente cerebrovascular en los seres humanos. Esta observación fundamental en el primate permitió desarrollar la terapia CI, que implica la restricción del movimiento del brazo menos afectado al tiempo que se entrena de forma intensiva el brazo más afectado. Durante los dos años de sus estudios controlados aleatorizados de la terapia CI, Taub y Uswatte demostraron grandes mejoras en la función motora de una extremidad superior tras un accidente cerebromuscular.ANCHOR

VIH y SIDA

La esperanza inicial de que los primates se podrían utilizar para desarrollar una vacuna contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se desvaneció al averiguar que el virus no causaba la enfermedad en los chimpancés. No obstante, los primates tienen el virus de la inmunodeficiencia específica de su propia especie, el virus de la inmunodeficiencia simia (VIS) y desarrollan una afección similar al SIDA cuando resultan infectados por el VIH (es decir, que desarrollan cambios similares en el sistema nervioso, demencia y cambios conductuales similares a los observados en los pacientes de SIDA).ANCHOR Esto no resulta sorprendente, dado que el VIH y el VIS tienen genes y propiedades similares, y ambos atacan a las células del sistema inmunitario T coadyuvantes (CD4).

La infección por el VIS solamente tarda unos meses en desarrollar la enfermedad del SIDA en los simios, frente a los muchos años que transcurren en los seres humanos infectados por el VIH. Los estudios con seres humanos han demostrado que la mayoría de las infecciones por VIH ocurren cuando el virus traspasa las membranas mucosas, normalmente durante las relaciones sexuales o al nacer. Otros estudios, en primates hembras, permitieron identificar las células mucosas inicialmente infectadas durante la transmisión heterosexual del virus. El modelo del SIV también confirmó que el virus se podría transmitir a los recién nacidos que ingieren líquido amniótico o leche materna de madres infectadas.ANCHOR Estos descubrimientos abren nuevas oportunidades para bloquear la transmisión del VIH con fármacos, vacunas u otras precauciones. Por ejemplo, un planteamiento terapéutico basado en anticuerpos monoclonales humanizados, que in vitro inhibe la replicación del VIH y VIS, ha demostrado resultar seguro cuando se administra a monos Rhesus.ANCHOR Por razones éticas y legales, este tipo de terapias no se pueden testar directamente en humanos, por si provocan una reacción grave, por lo que se administran primero a primates con un sistema inmunitario similar.

Polio

Los primates han sido y continúan siendo esenciales para el desarrollo y las pruebas de la vacuna oral contra el virus de la polio (OPV), también conocida como la vacuna Sabin, y la vacuna Salk. La OPV consiste en varias cepas de virus vivos atenuados y la vacuna Salk de 'virus muertos'. Hasta hace poco, cada uno de los lotes de las vacunas debía ser testado en monos para garantizar su seguridad. Sin embargo, en los últimos dos años la OMS ha aprobado y recomendado la aplicación de una prueba de la OPV con un ratón transgénico, como alternativa a la prueba de neurovirulencia en monos.ANCHOR Resulta interesante que los seres humanos no hayan sido los únicos mamíferos que se han beneficiado del desarrollo de la vacuna contra la polio: también se ha utilizado para proteger a una colonia salvaje de chimpancés del este de África frente a una posible epidemia.ANCHOR

Malaria

Los primates son modelos extremadamente valiosos para entender la patogénesis de la malaria, para testar fármacos contra la malaria y para el desarrollo de vacunas. La Malaria está provocada por un parásito protozoario que transportan los mosquitos. Cabe señalar que los primates no mueren de malaria, a pesar de que pueden tener el parásito. La razón por la que los primates resisten la enfermedad cuando se infectan, mientras que los seres humanos no, es una importante pregunta que los investigadores deben responder. Por otra parte, el hecho de que los primates puedan tener una infección sin enfermar gravemente hace que resulten ideales para la investigación de la vacuna y el desarrollo de fármacos.ANCHOR

El sistema reproductor

Algunas hembras de primates tienen una menstruación y una menopausia igual que las mujeres.ANCHOR Concretamente, la forma en la que se mantiene el embarazo tras la fertilización y la implantación del embrión en el útero es común a todos los primates. Durante el primer trimestre, el cuerpo lúteo (que se desarrolla tras la ovulación de los folículos residuales) es responsable de sintetizar progesterona, una hormona sin la cual no prosperaría el embarazo. Por tanto, el cuerpo lúteo debe 'conectarse y desconectarse' en el momento adecuado. Esto es fundamental para entender cómo el cuerpo mantiene un embarazo. Otro ejemplo se refiere a la hormona prolactina, que, si está localmente activa en el útero del primate, tiene un efecto inmunoprotector. Por tanto, para averiguar la clave de la pérdida del embarazo, es necesario utilizar el modelo primate junto con tejido uterino humano cultivado normal. Este tejido humano es bastante difícil de obtener, dado que se necesitan muestras de mujeres jóvenes sanas que no tomen la píldora anticonceptiva. El tejido de las mujeres con una patología preexistente que se han sometido a una histerectomía no resulta adecuado para estos estudios. Estos son solamente dos ejemplos de los estudios realizados en el campo de la fecundación in vitro, (IVF) que no podría avanzar sin el uso de primates.

Estudios in vitro

No todos los experimentos con primates implican el uso del animal al completo. Algunos estudios hacen uso de células y tejidos de primates en cultivo, como células madre de primates, pero aunque estos estudios in vitro reducen el número de animales necesarios en un estudio, de ningún modo pueden sustituirlos. Esto se debe en parte a que en el laboratorio las propiedades de las células y los tejidos varían con el tiempo. Las condiciones de una placa de vidrio no replican las condiciones del entorno del cuerpo normal en 3D, donde las células están expuestas a una masa de hormonas en circulación y otras sustancias. De hecho, muchas de las proteínas de nuestro cuerpo todavía no han sido identificadas. Por tanto, los métodos de cultivo de tejidos y células para la investigación deben ser considerados planteamientos complementarios, pero no exclusivos. Estos métodos in vitro no van a sustituir, en un futuro previsible, la necesidad de realizar experimentos con animales al completo, sean roedores o primates.


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