La risorsa globale per le prove scientifiche sulla sperimentazione animale

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Il procedimento

Il procedimentoLo sviluppo del farmaco richiede tempo e comporta dei costi. In teoria, se tutti i processi sono lineari, il periodo di tempo necessario per lo sviluppo di un farmaco è di sette anni. In pratica, lo sviluppo di un farmaco richiede oltre dodici anni. Le procedure sono rigorosamente regolamentate per garantire sia la sicurezza che l'efficacia del farmaco. I composti studiati con potenzialità di diventare farmaci sono numerosi, ma la maggior parte di essi vengono eliminati durante le fasi iniziali della ricerca. Gli studi clinici seguono un'ampia ricerca che impiega studiin vitroe studi sugli animali. Ciononostante, molti farmaci vengono ritirati o non riescono  mai ad ottenere l'approvazione. Le ragioni più frequenti possono essere gli effetti collaterali, o il farmaco risulta meno efficace di quanto sperato, oppure manca la fattibilità finanziaria.

Modellizzazione computerizzata

Lo sviluppo del farmaco spesso prende avvio con un processo di disegno. Viene stabilito un obiettivo per il farmaco e con l'ausilio dei computer si procede ad evidenziare quelle caratteristiche strutturali di una molecola che potrebbero presentare attività biologica. Con l'utilizzo di simulazioni e processi di modellizzazione vengono  selezionati migliaia di composti dei quali ne saranno esaminati solo poche centinaia per stabilire il loro potenziale di sviluppo come farmaci.

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La ricerca in vitro

Si procede all'esecuzione di test iniziali per vedere l'azione dei composti sulle cellule individuali nelle quali è presente il bersaglio della molecola. Questi studi consistono di processi ampiamente automatizzati volti ad esaminare le particolari azioni di una quantità di composti diversi in cellule individuali. Sulla base di questi test vengono determinate le proprietà farmococinetiche di ogni composto, mentre saranno eliminati in gran quantità tutti quei composti sviluppati durante la fase del disegno perchè non adatti ad essere sviluppati come farmaci.
I restanti composti vengono studiati dettagliatamente in cellule singole e in preparazioni di tessutoin vitroda gruppi di ricercatori che ne determinano in modo dettagliato la loro attività biologica. Quelli che mostrano di avere una potenziale applicazione come farmaci, vengono sviluppati in maniera più approfondita.

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Sviluppo esplorativo

Delle migliaia di potenziali farmaci esaminati, solo pochi arriveranno alla fase di sviluppo. Si studiano gli effetti del farmaco su tutto l'organismo e non su un unico sito mirato, si impiegano tecniche senza animali, come la modellizzazione computerizzata, ulteriori studiin vitroe i primi test animali. Questi test studiano i sistemi di somministrazione attraverso i quali il farmaco raggiunge il sito mirato all'interno dell'organismo e anche ulteriori proprietà del farmaco, come quelle farmacocinetiche e farmacodinamiche. Questi test iniziali sono generalmente eseguiti su ratti o topi, a meno che il bersaglio cui è mirato il farmaco non sia specifico di una malattia che richiede l'uso di modelli particolari. Nonostante i farmaci sviluppati in questa fase mostrino di non avere alcun valore terapeutico, essi possono risultare utili strumenti di ricerca, e possono essere sviluppati per l'uso negli studi fisiologici di base.

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Sviluppo completo

Lo scopo di questa fase è quello di scoprire più elementi circa il funzionamento del farmaco e il suo potenziale d'uso nella sperimentazione. I farmaci che presentano una potenziale applicazione terapeutica vengono sottoposti ad un completo processo di sviluppo.

Gli studi vengono effettuati in diversi modelli animali e contemporaneamente si continua la ricerca dei loro effetti in vitro. Questi due approcci alla ricerca si completano a vicenda, in quanto attraverso gli studiin vitrosi acquisiscono informazioni sugli effetti specifici di un farmaco in un determinato sito, mentre con gli studi sugli animaliin vivosi acquisiscono informazioni sugli effetti di un farmaco su un organismo vivente preso nel suo insieme, e anche come il farmaco incide sulle interazioni tra i diversi organi del corpo. Questi studi comprendono una valutazione completa dei sistemi di somministrazione del farmaco, test preliminari di sicurezza, studi su possibili interazioni tra farmaci e altri effetti collaterali.

Test di tossicità

Prima che un potenziale farmaco nuovo possa essere testato sull'uomo deve esserne valutata la sicurezza mediante i test di tossicità. Anche se questi test non permettono di predire come il corpo umano reagirà al composto, essi tuttavia sono utilizzati per stabilire il range delle dosi che saranno impiegate, su quali organi il composto potrebbe influire, come verrà somministrato, per quanto tempo e con quale frequenza i soggetti possono essere esposti alla sostanza ed infine, la portata della sua intrinseca tossicità. Per legge questi test devono essere definiti prima di ogni ragionevole considerazione di testare una sostanza su pazienti volontari.

Microdosaggio

Una microdose così definita corrisponde a meno di 1/100 della dose farmacologicamente attiva di un composto, come stabilito dagli esperimenti animali preclinici. È stata l'Unione europea per prima a diffondere la microdose. Di recente la Food and Drug Administration (FDA) nell'ambito della sua iniziativa strategica (Critical Path Initiative) per lo sviluppo dei farmaci, l'ha revisionata ed ha pubblicato una guida da usarsi nel processo di sviluppo dei famaci negli Stati Uniti.

Le minuscole microdosi di un composto vengono somministrate a pazienti volontari durante gli ultimi stadi dello sviluppo del farmaco e dei test di tossicità, immediatamente prima dell'avvio degli studi clinici. Questa nuova fase dello sviluppo del farmaco è stata denominata fase 0 dello studio clinico.

È auspicabile che il microdosaggio migliori il processo di sviluppo di nuovi farmaci, e che sia un'efficace tecnica di acquisizione di informazioni di base relative a come un farmaco raggiunge e incide su cellule e proteine bersaglio nell'uomo (farmacocinetica). Le microdosi sono inoltre degli indicatori del modo in cui una sostanza si trasforma, si scompone e di come viene eliminata dal corpo umano (farmacodinamica).

Un numero notevole di candidati farmaci non supera gli studi clinici di fase I, in quanto si scopre che le proprietà  farmacocinetiche e farmodinamiche nell'uomo risultano significativamente diverse da quelle osservate negli studi su animali. Queste proprietà adesso si possono stabilire per mezzo del microdosaggio, grazie ai progressi delle tecniche analitiche. La spettrometria di massa con acceleratore (AMS) è una tecnica altamente sensibile che usata congiuntamente al microdosaggio, permette di registrare tracce di un composto durante il suo percorso nel corpo umano.

La FDA recentemente ha revisionato il ruolo del microdosaggio negli studi sull'uomo proponendone l'uso prima degli studi clinici per evidenziare possibili effetti farmacologici che potrebbero sfuggire negli studi animali. Le linee guida attuali indicano che i composti possono procedere al test di microdose con dati sulla tossicità provenienti da prove eseguite solo su roditori, benchè i test di tossicità completi sono ancora necessari negli studi clinici di dosi farmacologicamente attive.

Se da un lato questi studi potrebbero ridurre la necessità di test di tossicità negli animali, dall'altro la tecnica del miscrodosaggio comporta limiti e svantaggi. Per molti composti i test animali danno un'ottima indicazione della farmacocinetica del farmaco al punto che il microdosaggio risulterebbe semplicemente una procedura extra. Le microdosi, per natura, non possono che dare una stima molto carente del modo in cui un composto potrebbe agire a dosi terapeutiche. Le relazioni fra le risposte a una sostanza a dosi molto basse e a dosi terapeutiche non sono quasi mai lineari e la tecnica potrebbe non fornire dati utili in termini di farmacologia.

Una valutazione recente atta a stabilire se un microdosaggio possa essere impiegato per selezionare candidati farmaci, ha mostrato che esso può essere usato per stimare la biodisponibilità, il metabolismo di primo passaggio e la cinetica di un determinato composto a dosi terapeutiche. Lo studio ha concluso che il microdosaggio, se applicato in modo intelligente e associato ad altri metodi, rappresenta un utile strumento all'atto delle decisioni che stabiliscono se un composto debba essere selezionato per gli studi clinici oppure no.

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Studi clinici

Gli studi clinici sono studi medici condotti sull'uomo e possono avere luogo relativamente presto nell'intero processo di sviluppo del farmaco. I primi esperimenti sono volti ad appurare i risultati di studi precedenti su animali e modelli. Gli studi clinici vengono condotti seguendo rigidi protocolli sperimentali finalizzati a valutare l'andamento del farmaco nell'uomo, con particolare attenzione a come la fisiologia umana può differire da quella degli animali impiegati durante il processo di sviluppo.

I farmaci sottoposti a studi clinici possono avere effetti collaterali gravi o potenzialmente letali, ma il rischio legato a quelli sottoposti a studi clinici è ridotto al minimo per quanto possibile. Alla fine del processo di sviluppo le informazioni acquisite sul farmaco sono dettagliate e fungeranno da guida al comportamento atteso del nuovo farmaco. Benchè le procedure siano simili, la legislazione in materia di protocolli degli studi clinici varia da paese a paese. Gli studi programmati devono ottenere l'approvazione degli enti regolatori preposti prima di prendere avvio. Una volta cominciati, gli studi vengono controllati e migliorati per tutta la durata. Gli studi clinici si articolano in quattro fasi, ognuna delle quali è predisposta per rispondere ai quesiti sul nuovo farmaco:

Studi clinici - Fase I

Questi studi hanno lo scopo di scoprire come gli esseri umani reagiscono e metabolizzano il nuovo farmaco. I test vengono eseguiti su un esiguo gruppo di volontari sani (di solito di età compresa fra 20-80 anni). Vengono eseguiti su soggetti volontari di sesso femminile o pazienti quando è improbabile che l'esperimento condotto su soggetti maschi sani fornisca dati informativi utili. Il farmaco è somministrato a dosi crescenti per stabilire il range di dosaggio sicuro e il pattern di effetti collaterali. Verrà determinata l'azione del farmaco, il suo metabolismo e la sua distribuzione nel corpo umano e inoltre si potrebbe procedere ai primi confronti dell'efficacia del farmaco rispetto al placebo.

Studi clinici - Fase II

La seconda serie di sperimentazioni testa l'efficacia e la sicurezza del farmaco in un più ampio gruppo di soggetti (da 100 a 300). Questo gruppo consiste di soggetti con patologia allo studio e volontari sani, al fine di tracciare un profilo dei comuni effetti collaterali a breve termine. Gli studi clinici di Fase II sono studi controllati, nei quali il farmaco viene messo a confronto con un placebo per valutare la sua efficacia. Gli studi controllati sono studi in doppio cieco, ovvero nè i volontari, nè i ricercatori che somministrano i farmaci, sanno quali siano i soggetti ai quali è stato somministrato il candidato farmaco e quali siano quelli a cui invece è stato somministrato il placebo.

Studi clinici - Fase III

Questi esperimenti sono di più vasta scala e consistono sia di studi controllati che non controllati. I dati sull'efficacia del farmaco sono già stati acquisiti durante la Fase II, si studiano dettagliatamente i benefici del farmaco rispetto ai rischi. Verrà studiato un più ampio gruppo di pazienti in un'ampia varietà di ambienti o setting clinici. In questa fase si raccolgono le informazioni che saranno utilizzate per il confezionamento del farmaco e i consigli da dare a coloro che somministrano il farmaco. In questa fase si potrebbero riscontrare alcuni effetti collaterali non comuni.

Studi clinici - Fase IV

Una volta che un farmaco ha ottenuto l'autorizzazione vengono condotti studi di lungo termine sull'uomo. Si portano avanti indagini sugli effetti di più lungo termine, su rischi, benefici e uso ottimale del farmaco. Le indagini sugli animali eseguite per studiare gli aspetti fondamentali del modo in cui il farmaco incide sul corpo umano, spesso rientrano, formandone parte, negli studi clinici di IV Fase. Durante questi esperimenti di frequente vengono riscontrati effetti collaterali rari. Probabilmente perchè il numero di soggetti che hanno assunto il farmaco non era abbastanza alto da permettere il riscontro di effetti dannosi prima di questo stadio. Gli effetti collaterali gravi osservati dopo l'immissione in commercio dei farmaci verranno confermati da studi sugli animali, in modo da adeguare di conseguenza i consigli sull'impiego del farmaco. Sono rare le occasioni in cui vengono individuati effetti collaterali gravi e in base all'analisi rischi-benefici il farmaco può essere ritirato.

Negli Stati Uniti, di tutti i farmaci che cominciano gli studi clinici di Fase I, la percentuale di quelli che arrivano ad ottenere l'Autorizzazione è dell'11% circa.6

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L'Autorizzazione dei medicinali

Per quei medicinali che hanno completato i processi di ricerca e sviluppo e che abbiano superato le procedure di screening degli studi clinici deve essere richiesta apposita autorizzazione. La richiesta di autorizzazione deve essere presentata all'ente regolatore preposto del Paese in cui verrà venduto il medicinale. Ognuno di essi segue il proprio iter di presentazione e approvazione delle domande.

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