La risorsa globale per le prove scientifiche sulla sperimentazione animale

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Sicurezza e sperimentazione

I medicinali o i prodotti chimici nuovi che possono avere degli effetti sulla salute dell'uomo, per legge devono essere testati sugli animali. I test di sicurezza, che forniscono informazioni di cruciale importanza per la programmazione degli studi clinici, rappresentano una porzione molto piccola del processo di sviluppo di un nuovo farmaco. Se da un lato gli studi sugli animali non possono predire tutte le reazioni che un essere umano può avere ad una determinata sostanza, dall'altro attraverso questi studi si possono dare risposte a domande di più ampia portata, come gli effetti che la stessa sostanza ha su cuore, fegato, polmoni e sulla pelle, e si può conoscere la sua tossicità relativa. I test di tossicità acuta, laddove venga somministrata a animali un'unica dose alta di una sostanza, vengono eseguiti fin dal principio del processo di sviluppo. I risultati vengono utilizzati per disegnare gli studi che esaminano più nel dettaglio il composto.

I test di sicurezza cominciano agli stadi iniziali del processo esplorativo di un potenziale farmaco con i test di tossicità acuta. Essi spesso vengono eseguiti su una specie dei roditori e una specie dei mammiferi non roditori, in quanto ciò fornisce quel minimo di dati necessari a mettere a confronto gli effetti che il farmaco produce sulle differenti specie.

Gli studi sono concepiti e disegnati secondo il principio di ricavare il maggior numero di informazioni dal minor numero di animali. In passato è stato utilizzato un elevato numero di animali per stabilire la dose letale di un composto (il test DL50). Questo test non è più in uso, e i test di tossicità vengono eseguiti su piccoli gruppi di circa 3 o 5 animali di ogni sesso e per ogni dose. I gruppi della specie dei non roditori spesso sono più piccoli.

Test di tossicità acuta

I test di sicurezza partono dal test di tossicità acuta, nel quale agli animali viene somministrata una dose unica del composto in esame. Lo scopo dei test è di stabilire lo scarto tra la dose che non causa effetti avversi e quella che causa eventi potenzialmente letali. Secondo la guida legislativa gli effetti sugli animali da esperimento devono essere messi a confronto con gli effetti sui gruppi di controllo di animali ai quali non è stato somministrato il composto.
Il composto in esame viene somministrato agli animali con una singola iniezione e.v. Se è predisposto per essere assunto dall'uomo attraverso qualunque altra via di somministrazione, per esempio orale sotto forma di compressa, esso deve essere testato per via orale anche negli animali. La via di somministrazione di un farmaco influisce sulla quantità di composto che entra nel circolo sanguigno e come si distribuisce nell'organismo.

Gli animali vengono osservati per 14 giorni dopo la somministrazione del composto, e vengono registrati dettagliatamente eventuali effetti tossici, compresi i primi segni di tossicità e ogni eventuale guarigione da essi. Questi studi possono fornire anche dati più generali su un potenziale medicinale, come la relazione dose-risposta. Al 14° giorno tutti gli animali sopravvisuti vengono soppressi secondo un metodo umano e sezionati per scoprire eventuali ulteriori segni di tossicità.

I risultati di questi test permettono di programmare ulteriori studi, poichè essi permettono di acquisire informazioni sul dosaggio da osservare e su come potrebbe verificarsi la tossicità. Per esempio, uno studio può eseguire dei test per stabilire se il composto danneggia il fegato o se interagisce con il DNA. I composti che risultano tossici non vengono necessariamente abbandonati in quanto, il grado di tossicità consentita dipenderà dall'applicazione medica prevista. Se il farmaco è destinato al trattamento di malattie potenzialmente letali, la tossicità rappresenta una preoccupazione minore rispetto a quella che rappresenterebbe se si trattasse di un farmaco per l'impiego in soggetti sani.

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Test di tossicità a dose ripetuta

Un composto che sopravvive a questi test iniziali può essere preso in considerazione per studi a dose ripetuta negli animali. Questi studi forniscono la maggior parte delle informazioni di base sul modo in cui il composto agisce nell'organismo. Viene studiata più nel dettaglio la relazione tra la dose e la risposta dell'animale al composto e vengono esaminati gli organi che potrebbero subire effetti tossici. Fra gli importanti principi dei test di sicurezza vi sono inoltre aspetti generali della relazione tra esposizione e tossicità, nonchè la potenziale reversibilità degli effetti del farmaco. Queste sono informazioni essenziali per la valutazione della dose iniziale sicura negli studi clinici.

Dopo studi pilota iniziali, i test di sicurezza e tossicità avvengono sulla base del piano clinico, in modo che struttura e durata dei test sugli animali siano collegati direttamente al protocollo dello studio clinico. Questo, a sua volta, si baserà su proposte per la popolazione target, la dose per l'uomo, il regime di trattamento, la via di somministrazione (compresse / iniezione ecc.) e la durata del periodo di somministrazione. La popolazione target è particolarmente importante, in quanto con essa si può dar conto degli effetti della malttia o dell'età, sull'azione di un potenziale farmaco.

Dal piano clinico si può trarre un piano tossicologico che mostra il numero di studi a cui il composto deve essere sottoposto prima di poterla ragionevolmente somministrare ad un soggetto volontario. Dagli studi sugli animali bisogna acquisire una quantità di dati tale da consentire decisioni utili su un composto e ogni potenziale accumulo di esso che potrebbe verificarsi nell'organismo. La durata minima consigliata degli studi di tossicità a dose ripetuta sugli animali, e prima che il test possa passare a studi con dose singola nell'uomo, è di 2 settimane nell'Ue e negli USA, mentre è di 4 settimane in Giappone. Questi studi devono essere eseguiti sia nella specie dei roditori che in quella dei non roditori. La durata degli studi sugli animali, condotti a supporto di più lunghi studi clinici ovvero quelli sull'uomo, generalmente coincide con quella degli studi clinici.

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Test di tossicità a lungo termine

Studi di tossicità più lunghi vengono utilizzati per supportare e informare studi clinici a lungo termine, tenendo presente i requisiti di registrazione del farmaco. Si tratta di studi della durata generalmente di 30 giorni, seguiti da studi di tossicità della durata di sei mesi nella specie dei roditori e non roditori. I risultati di questi studi permettono ai ricercatori di riesaminare l'idoneità delle specie impiegate, e garantendo che le sostanze sono testate nelle specie più appropriate, contribuisce ad accrescere la validità dello studio. L'animale giusto è quello che reagisce al composto in esame nella stessa maniera in cui reagisce l'uomo e che fornisce un'idea precisa di ciò che può essere atteso quando il farmaco viene somministrato all'uomo.
Una volta che un farmaco è stato studiato per la tossicità a lungo termine negli animali e per stabilire se esso reagisce con il DNA causando delle mutazioni, esso potrà essere testato sull'uomo in studi clinici di Fase I.

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Test di tossicità degli ultimi stadi

Le sostanze candidate farmaco continuano la loro sperimentazione sugli animali nel processo dello studio clinico, mentre i risultati degli studi sull'uomo sono utilizzati per informare ed affinare gli studi sugli animali in modo tale che essi possano restituire dati più utili ed accurati. I test sugli animali degli ultimi stadi comprendono studi sulla fertilità, studi cronici e test volti a stabilire se la sostanza risulta carcinogenica. Questi test definiscono  le modalità di impego del farmaco, nonchè il disegno degli studi clinici di Fase II e Fase III.

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Nuovi sviluppi

Una revisione recente ha evidenziato che adesso può essere impiegato un più esiguo numero di animali nei primi stadi di sviluppo del farmaco, mediantemetodi alternativiche sostituiscono i test di tossicità acuta. I risultati del rapporto stilato dal Centro nazionale per le 3R (NC3R) e da EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) forniranno informazioni utili a una revisione delle linee guida internazionali sui test di tossicità. Tuttavia, le modifiche dei requisiti di sicurezza per la tossicologia ambientale e i test chimici generali nell'Ue previsti dal Regolamento REACH (Registration, Evaluation, Authorization of Chemicals) per le sostanze chimiche, si tradurranno in un aumento generale nei prossimi anni del numero di animali impiegati nei test di sicurezza

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