Die weltweite Quelle für wissenschaftliche Erkenntnisse zum Thema Tierforschung

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Sicherheit und Tests

Es ist gesetzlich vorgeschrieben, dass neue Medikamente oder Chemikalien, die die Gesundheit der Menschen beeinflussen könnten, an Tieren ausprobiert werden. Diese Sicherheitstests, die essenzielle Informationen für die Studien am Menschen bereitstellen, stellen nur einen geringen Teil des Entwicklungsprozesses für ein neues Medikament dar. Tierversuche können nicht alle menschlichen Reaktionen auf eine Substanz vorhersagen, beantworten allerdings viele Fragen bezüglich der Auswirkungen auf Herz, Leber, Lunge und Haut und vermitteln wichtige Informationen zur relativen Toxizität. Akute Toxizitätsstudien, bei denen den Tieren eine einzige, hohe Dosis einer Substanz verabreicht wird, werden bereits zu Beginn des Entwicklungsprozesses durchgeführt. Die Ergebnisse werden verwendet, um weitere Studien zu konzipieren, die das Präparat tiefgründiger analysieren sollen.

Die Sicherheitstests beginnen in einer frühen Phase der explorativen Entwicklung eines potentiellen Medikaments mit akuten Toxizitätsstudien. Diese werden normalerweise an einem Nagetier und einem Nichtnager-Säugetier durchgeführt, da man so die notwendigen Mindestdaten erhält, um die Auswirkungen auf verschiedene Spezies vergleichen zu können.

Die Studien werden so konzipiert, dass man die maximal mögliche Information aus der kleinsten möglichen Zahl von Versuchstieren erhält. Früher wurde eine große Zahl von Tieren für die Bestimmung der tödlichen Dosis eines Präparats verwendet (der LD-50-Test). Dieser Test wird jetzt nicht mehr durchgeführt und für die Toxizitätsstudien werden heutzutage kleine Gruppen von 3-5 Tieren pro Dosis und Geschlecht verwendet. Die Nichtnager-Gruppen sind oft noch kleiner.

Akute Toxizitätsstudien

Die Sicherheitstests beginnen mit akuten Toxizitätsstudien, bei denen den Tieren eine Einzeldosis des Test-Präparats verabreicht wird. Das Ziel dieser Test ist es, das Spektrum von einer harmlosen bis zu einer lebensbedrohlichen Dosis abzustecken. Gesetzliche Richtlinien sehen vor, dass die Wirkung auf Versuchstiere mit der Wirkung auf Kontrollgruppen von Tieren verglichen werden sollten, denen das Präparat nicht gegeben wurde.

Das Test-Präparat wird den Tieren über eine einzelne intravenöse Injektion verabreicht. Wenn Menschen das Präparat in Zukunft in einer anderen Darreichungsform nehmen sollen, zum Beispiel in Tablettenform, muss diese Form auch an Tieren getestet werden. Die Darreichungsform eines Medikaments beeinflusst die Menge des Präparats, dass in die Blutbahn gelangt und dessen Verteilung im Körper.

Tiere werden nach Verabreichung des Medikaments 14 Tage lang beobachtet und eventuelle Toxizitäts-Erscheinungen, das Auftreten der ersten Anzeichen und deren eventuelle Linderung werden minuziös festgehalten. Diese Studien stellen auch allgemeinere Daten über ein potentielles Medikament bereit, wie über das Verhältnis zwischen Dosierung und Reaktion. Nach 14 Tagen werden alle überlebenden Testtiere auf schmerzlose Weise getötet und seziert, um sie auf weitere Anzeichen für Toxizität zu untersuchen.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen liefern wertvolle Informationen über die anzuwendende Dosis und darüber, wie sich Toxizität äußern könnte, und ermöglichen somit die Planung weiterer Tests. Es könnte zum Beispiel eine Studie konzipiert werden, um die Wirkung eines Präparats auf die Leber oder eventuelle Interaktion mit der DNA zu erforschen. Präparate, die sich als toxisch herausstellen, werden nicht unbedingt aufgegeben, da der Grad der zulässigen Toxizität von der geplanten medizinischen Anwendung abhängt. Wenn das Medikament für die Behandlung einer lebensbedrohlichen Krankheit eingesetzt werden  soll, ist eine gewisse Toxizität weniger schwerwiegend als bei einem Medikament, das für die Nutzung in gesunden Individuen vorgesehen ist.

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Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung

Ein Präparat, das die ersten Tests besteht, kommt für Studien mit Mehrfachdosierung an Tieren in Frage. Diese Studien enthüllen einen Großteil der grundlegenden Informationen darüber, wie ein Präparat auf einen Körper wirkt. Das Verhältnis zwischen der Dosierung und der Reaktion des Tieres auf das Präparat wird im Detail analysiert und die Organe, die eventuelle toxische Nebenwirkungen erleiden, werden untersucht. Allgemeine Aspekte des Verhältnisses zwischen Exposition und Toxizität und der möglichen Umkehrbarkeit der Auswirkungen des Medikaments sind ebenfalls wichtige Analysepunkte für Sicherheitsstudien. Diese Information ist essenziell für die Wahl einer sicheren Startdosis für klinische Humanstudien.

Nach anfänglichen Pilotuntersuchungen beruhen die Sicherheits- und Toxizitätsstudien auf einem klinischen Plan, wodurch die Struktur und die Dauer die Tierversuche direkt an das klinische Studienprotokoll gekoppelt sind. Dieses beruht seinerseits auf Empfehlungen zur Zielgruppe in der Bevölkerung, der Humandosis, dem Behandlungssystem, dem Verabreichungsweg (Tablette/Injektion usw.) und dem Zeitraum, über den die Dosen verabreicht werden. Die Zielgruppe ist besonders wichtig, da der Einfluss einer bestehenden Erkrankung oder des Alters auf die Wirkung eines potentiellen Medikaments beachtet werden muss.

Mit Hilfe des klinischen Plans wird ein toxikologischer Plan erstellt, dem die Anzahl der an einem Präparat durchzuführenden Studien entnommen werden kann, bevor es einem freiwilligen Probanden verabreicht werden darf. Die Tierversuche müssen genügend nützliche Daten ergeben haben, um vertretbare Entscheidungen über ein Präparat und jegliche möglichen Ablagerungen, zu denen es im Körper kommen könnte, zu treffen. Die minimale Zeitdauer von Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung, bevor man zu den Einzeldosen beim Menschen übergehen kann, beträgt in der EU und den USA 2 Wochen, in Japan 4 Wochen. Diese Studien müssen sowohl an einer Nager- als auch bei einer Nichtnager-Spezies durchgeführt werden. Längere Tests am Menschen werden meist von unterstützenden Tierversuchen begleitet, die dann gleichzeitig beendet werden.

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Langfristige Toxizitätsstudien

Längere Toxizitätsstudien dienen als Unterstützung und Informationsquelle für langfristige klinische Studien, deren Ziel die Zulassung des Medikaments ist. Normalerweise bestehen sie aus einer dreißig Tage dauernden Studie und einem sechsmonatigen Toxizitätstest an einer Nager- und einer Nichtnager-Spezies. Die Ergebnisse dieser Studien bieten dem Forscher die Möglichkeit, die Wahl der für die Studie gewählten Spezies nochmals zu überprüfen, da die Verwendung der am besten geeigneten Spezies die Validität einer Studie bedeutend erhöht. Das am besten geeignete Tier reagiert auf die gleiche Weise wie ein Mensch auf das Testpräparat und vermittelt somit eine klare Vorstellung darüber, was man bei der Einnahme des Medikaments durch eine Testperson erwarten kann.

Erst wenn die langfristige Toxizitätsstudie an Tieren beendet ist und ausgeschlossen werden kann, dass das Medikament mit der DNA interagiert und dadurch Mutationen verursacht, kann die Phase I der klinischen Humanstudien beginnen.
 

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Toxizitätsstudien in der fortgeschrittenen Phase

Wirkstoffkandidaten werden während der gesamten Dauer des klinischen Studienprozesses an Tieren getestet. Die Ergebnisse der  Humanstudien werden verwertet, um die Tierstudien weiterzuentwickeln und somit neue, aussagekräftige und exakte Informationen aus ihnen zu schöpfen. Fertilitätsstudien, chronische Studien und Studien zur Karzinogenität der Substanz sind ebenfalls Teil der Tierstudien der fortgeschrittenen Phase. Diese Tests geben Aufschluss darüber, auf welche Weise das Medikament angewendet werden kann und liefern die notwendigen Daten für die Konzipierung der Phasen II und III der klinischen Studien.

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Aktuelle Entwicklungen

Ein aktueller Bericht belegt, dass man durch Alternativen für akute Toxizitätsstudien heutzutage weniger Tiere in den Frühphasen der Entwicklung eines Medikaments benötigt. Mit Hilfe der Untersuchungsergebnisse, die das NC3Rs und die EFPIA in diesem Bericht darlegen, wird man die internationalen Richtlinien für Toxizitätsstudien nochmals prüfen. Durch die Veränderung der Sicherheitsvorkehrungen bezüglich Umwelttoxizität und allgemeiner chemischer Tests innerhalb der Europäischen Union (REACH-Verordnung), wird die Zahl der insgesamt für Sicherheitsstudien verwendeten Tiere in den nächsten Jahren allerdings weiter steigen.

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