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Diabetes

Se estima que 347 millones de personas en el mundo sufren diabetesANCHOR, o casi el cinco por ciento de la población, entre los cuales aproximadamente 3.4 millones mueren al año como consecuencia de la enfermedadANCHOR. En la actualidad el ocho por ciento de las muertes por diabetes ocurren en países con población de renta baja y mediaANCHOR, lo que impulsa la necesidad de encontrar tratamientos más baratos y sencillos. La Organización Mundial de la Salud predice que la diabetes será la séptima causa más importante de muerte en el 2030ANCHOR.

Los síntomas incluyen sed intensa, pérdida rápida de peso, cansancio y la eliminación de grandes cantidades de orina con elevada concentración de azúcar. La diabetes también aumenta el riesgo de padecer alguna enfermedad del corazón y derrame cerebral. El 50% de personas que padecen diabetes mueren de enfermedades cardiovasculares (principalmente cardiopatía y derrame cerebral), en comparación con el 30% entre la población mundialANCHOR ANCHOR.

La diabetes tipo 1 (anteriormente conocida como insulinodependiente, de inicio juvenil o infantil) se caracteriza por una producción deficiente de insulina. La diabetes tipo 2 (antes conocida como no insulinodependiente o de inicio en la edad adulta) se origina debido a que el cuerpo usa la insulina de modo ineficiente. El tratamiento de la diabetes consiste en disminuir la glucosa en sangre y en atenuar otros factores de riesgo que dañan los vasos sanguíneos. Las personas con diabetes tipo 1 necesitan insulina, mientras que las personas con diabetes tipo 2 pueden tratarse con medicación oral pero también pueden necesitar insulina.

El descubrimiento de la insulina
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2
Modelos animales
Tratamientos actuales
Investigación actual
Referencias

El descubrimiento de la insulina

El descubrimiento y purificación de la insulina ha salvado millones de vidasEl descubrimiento, aislamiento y purificación de la insulina en los años veinte representó un logro significativo en medicina que previno la muerte prematura de muchos afectados.

En 1889 Joseph Von Mering y Oscar Minkowski mostraron que la extirpación del páncreas de un perros producía diabetesANCHOR. Se trataba de la primera demostración de que existía un factor antidiabético producido por el páncreas que permitía al cuerpo usar los azúcares de la sangre de forma apropiada. En 1915 Schafer llamó insulina a este factor, pocos años antes de que fuera en efecto, identificado y aislado.

Seguido al descubrimiento de Mering y Minkovski se produjeron varios intentos fracasados de aislar insulina. Uno de los más importantes fue el de Georg Züizer, quién usó alcohol en vez de agua para extraer insulina, y fue capaz de obtener preparaciones activasANCHOR. En 1909 Forschbach usó perros con el páncreas extirpado como modelo de diabetes, con lo que mostró que uno de esos extractos conseguía reducir su azúcar en sangre en un 90%. Desafortunadamente, las impurezas que contenía el extracto también producían un aumento en la temperatura del animal. Hubo intentos de producir extractos más puros, y en estos ensayos se trató a dos pacientes diabéticos, pero se hallaron efectos tóxicos similares, de modo que se interrumpió el uso de este tipo de extractos.

Trabajando en Toronto, el cirujano Frederick Banting y el estudiante de medicina Charles Best iniciaron sus intentos de producir insulina en 1921. Al final de ese año habían mostrado en experimentos clásicos que los extractos pancreáticos reducían el azúcar en sangre, al disminuir el azúcar de la orina de perros cuyo páncreas había sido extirpadoANCHOR. No obstante, estos extractos, de nuevo, produjeron una fiebre inaceptable al inyectarse a pacientes diabéticos.

Al poco tiempo de que el bioquímico James Collip se uniera al grupo de Toronto, empezó a preparar insulina de páncreas de res que resultaba lo suficientemente pura como para tratar a pacientes con diabetesANCHOR. Lo hizo mediante el uso de una técnica de extracción de alcohol para producir soluciones que contenían distintos tipos de proteínas. Para averiguar si la insulina se hallaba presente en cada solución y en qué cantidad, medía su actividad, controlando así los niveles de azúcar en sangre en conejos después inyectarles una muestra de cada solución. Collip desarrolló una medida de actividad basada en la capacidad del extracto de bajar los niveles de azúcar en el conejo. Esta medida se usó para estandarizar extractos, un paso indispensable, dado que una sobredosis de insulina puede provocar la muerteANCHOR. Los extractos de Collip se usaron en perros con éxito y posteriormente, en 1922, se usaron en pacientes con resultados impresionantes. El British Medical Journal describió el artículo como "una contribución magnífica al tratamiento de la diabetes"ANCHOR.

Banting fue galardonado con el premio Nobel en 1923 por su trabajo con insulina y cada año se celebra el día Mundial de la Diabetes el 14 de noviembre, día del cumpleaños de Banting.

Diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1, también conocida como diabetes juvenil, afecta a personas de cualquier edad. Se produce cuando el sistema inmunitario ataca las células productoras de insulina en el páncreas, aunque se desconoce qué desencadena el ataque. Si no se controla de forma regular, las personas que la padecen pueden sufrir complicaciones derivadas de los niveles irregulares de azúcar en sangre. Niveles bajos de azúcar pueden desencadenar convulsiones y pérdida de consciencia. Niveles altos de azúcar en sangre pueden causar daño de larga duración a órganos como el corazón y los riñones.

Diabetes tipo 2

n personas sanas, las concentraciones de glucosa en sangre aumentan al poco tiempo de ingerir comida. Como consecuencia, las células beta del páncreas liberan insulina, que ayuda a mantener bajos los niveles de glucosa en sangre. La diabetes tipo 2 se desarrolla cuando el cuerpo no puede producir suficiente insulina para cubrir sus necesidades. Esto se desata a menudo por un exceso de peso corporal e inactividad física. Aproximadamente el noventa por ciento de diabéticos en todo el mundo padecen diabetes tipo 2ANCHOR. Muchos de los esfuerzos en la investigación se centran en encontrar los mecanismos y vías metabólicas responsables de desencadenar la enfermedad.

En el 2010, científicos que estudiaban la hormona GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) en cerdos mostraron que en ella podría radicar la causa de la diabetes tipo 2ANCHOR. Esta hormona ayuda a la producción y liberación de insulina. Anteriormente ya se había observado que los pacientes con diabetes no responden ni a la GIP ni a la insulina, a pesar de que resultaba poco claro si se trataba de una causa o una consecuencia de la enfermedad. Mediante el estudio de esta hormona en cerdos modificados genéticamente con receptores de la GIP defectuosos, los investigadores observaron que aquellos cerdos que no podían responder a GIP disponían de menos cantidad de células beta, lo que daba como resultado una menor liberación de insulina.

En 2012, experimentos con ratones sugirieron que la pérdida de células beta no se debe a la muerte celular sino a que estas células vuelven a adquirir formas inmadurasANCHOR.  Después de observar que los niveles de una proteína llamada Fox01 disminuyen en las células beta durante la diabetes temprana, los investigadores crearon una cepa de ratones genéticamente modificados, cuyas células beta no contienen el gen Fox01. El Fox01 actúa como un sensor de niveles de azúcar en sangre y responde activando la producción de insulina. Tras ser alimentados con una dieta con alto contenido de azúcar, durante el embarazo o el envejecimiento, las células beta de estos ratones entraron en un estado de regresión y los ratones desarrollaron síntomas de la diabetes tipo 2.

Los científicos también están estudiando animales para comprender mejor cómo factores del estilo de vida influyen en las probabilidades de desarrollar diabetes.

Estudios con ratas han mostrado que consumir fructosa puede conducir a una resistencia a la insulina, provocando diabetesANCHOR. También hubo alguna evidencia que mostraba signos de dislipidemia, una alteración que consiste en la presencia anormal de grandes cantidades de grasa en el interior del cuerpo. Desde entonces estos resultados se han replicado en humanos. Los investigadores hallaron que los voluntarios de un ensayo en humanos a los que se incorporaba fructosa en su dieta producían nuevas células grasas alrededor de órganos vitales como el corazón y el hígado. También detectaron signos tempranos de anomalías de procesamiento que pueden dar lugar a enfermedad cardíaca y diabetes. Ninguno de estos cambios se observó en un grupo con una dieta rica en glucosa.

Los investigadores compararon ratones normales y obesos, y encontraron que el hígado de ratones obesos producía más del doble de una pequeña molécula de microARN llamada microARN-143ANCHOR. El microARN-143 silencia genes relacionados con una enzima llamada AKT y por consiguiente detiene la AKT activadora de insulina. La AKT resulta importante para el transporte de glucosa dentro de las células y para interrumpir la producción de glucosa en el hígado. Los científicos todavía no saben porqué los ratones obesos producen más microARN-143 que los ratones normales. Esto podría explicar porqué la obesidad aumenta las probabilidades de desarrollar diabetes y comprender este aspecto podría conducir a nuevos tratamientos para la diabetes.

Algunos estudios realizados en ratones hallaron que la grasa en el torrente sanguíneo interfiere con los sensores de azúcar del cuerpo de forma que las células ya no saben cuando deben producir insulinaANCHOR. En los ratones alimentados con una dieta rica en grasas se encontraron niveles aumentados de ácidos grasos libres en la sangre. Estos interferían con la producción de una enzima (GnT-4a) implicada en la fabricación de transportadores GLUT1 que permiten que las células beta pancreáticas controlen los niveles de azúcar. Como resultado, las células beta contenían menos transportadores GLU2 y los ratones mostraban signos de diabetes tipo 2. Los científicos pudieron revertir el efecto de una dieta rica en grasas aumentando la producción de la enzima GnT-4a de forma artificial, la cual restablecía los niveles de GLU1. Luego observaron las células beta tomadas de pacientes con diabetes tipo 2 y también observaron que la producción de la enzima GnT-4a se encontraba alterada, de modo que relacionaron sus hallazgos en ratones con la enfermedad en humanos.

El impacto de la dieta ni siquiera podría observarse hasta la siguiente generación. Las ratas alimentadas con una dieta pobre en proteína producían crías con mayor probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 a medida que envejecíanANCHOR. Las crías de ratas alimentadas con una dieta baja en proteínas tenían niveles más bajos de HNF 4-alfa que las nacidos de madres con una dieta normal. Esto disminuye la capacidad del páncreas para producir insulina y desencadena el desarrollo temprano de diabetes. Los niveles de HNF-4 alfa disminuyen habitualmente con la edad, pero una dieta materna pobre acelera estos efectos de envejecimiento en las crías.

Modelos animales

El ratón diabético no obeso (NOD) es un modelo frecuente usado para estudiar los tratamientos para la diabetes. Esta cepa la crearon investigadores en Japón mediante la reproducción selectiva de una cría de ratón de laboratorio que había desarrollado espontáneamente síntomas parecidos a la diabetes tipo 1 en humanosANCHOR.

Estos ratones NOD pueden 'humanizarse' para hacerlos más aptos para el estudio de nuevos tratamientos, sobre todo anticuerposANCHOR. Dado que es imprescindible que los anticuerpos encajen muy estrechamente con la proteína a la que se dirigen, no siempre conseguimos aplicar anticuerpos de ratón a proteínas humanas y viceversa. Mediante la reproducción de ratones NOD para producir cierta proteína humana de interés, por ejemplo la CD3, los investigadores pueden poner a prueba los efectos de los anticuerpos que se unen a esta proteína y perfeccionar el abordaje para hacerlo más efectivo.

La rata de bio-breeding (BB) es otra de las cepas de animal de laboratorio usado habitualmente para estudiar la diabetes tipo 1ANCHOR. Tanto los síntomas del ratón NOD1 como de la rata BB de deben a una interacción compleja entre varios genes, tal como se ve en humanos.

Los modelos de diabetes tipo 2 inducida por obesidad incluyen el ratón KK y la rata Zucker diabética obesa (ZDF)ANCHOR ANCHOR.

Tratamientos actuales

Metmorfina
Se cree que la Metmorfina es el fármaco antidiabético más recetado en todo el mundoANCHOR.Se trata del fármaco de primera elección para el tratamiento de la diabetes tipo 2, en particular en personas con sobrepeso y con función renal normalANCHOR.

En 1929, Slotta y Tschesche descubrieron que su actividad disminuía el azúcar en conejos, puntualizando que se trataba del compuesto más potente de todo el abanico de compuestos que estudiaronANCHOR. Este resultado se olvidó por completo a medida que se popularizaban otros análogos, los cuales fueron asimismo eclipsados por la insulinaANCHOR. No fue hasta 1957 que el diabetólogo francés Jean Stern publicó el primer ensayo de metformina en humanos para el tratamiento de la diabetes.

Inyección de Insulina
Desde de que Banting y Best desarrollaron una técnica para obtenerla suficientemente purificada, las inyecciones de insulina han salvado millones de vidas. A menudo los diabéticos tienen que inyectarse insulina varias veces al día y necesitan hacerse controles periódicos de los niveles de azúcar en sangre. Lo incómodo y engorroso de esto ha conducido a la búsqueda de nuevas formas de administrar insulina al organismo. En la actualidad la única principal alternativa a las inyecciones es la bomba de insulina, pero se están desarrollando distintos abordajes. Las bombas de insulina suministran insulina de forma lenta al organismo y resultan una buena solución para los pacientes con dificultades para controlar sus niveles de glucosa. El pequeño aparato de bombeo, que se lleva fuera el cuerpo, fue inventado en el hospital Guy de Londres basándose en la diminuta bomba de infusión que se usa para administrar hormona paratiroidea a perros y otros animalesANCHOR.

 
 

Trasplante de islotes
Normalmente la insulina la producen las células beta o islotes pancreáticos. Actualmente el trasplante de islotes es la única terapia curativa para la fase tardía de la diabetes tipo 1. Desarrollado con éxito en ratas, perros, monos y humanos, este tratamiento requiere que el paciente tome inmunosupresores para prevenir el rechazo. El trasplante clínico de islotes queda también restringido debido a la grave escasez de donantes de islotes. El vídeo de la izquierda presenta a la doctora Aileen King hablando de algunas de sus investigaciones dirigidas a mejorar este proceso.

Investigación actual

Terapia génica
La terapia génica podría ser un modo de abordar la diabetes tipo 2, que tiende a afectar a personas de mayor edad y obesas.

En 2013 unos investigadores curaron diabetes a perros usando terapia génica. Era la primera vez que se conseguía en un gran mamíferoANCHOR. El tratamiento proporciona genes funcionales para la insulina y la glucoquinasa, que permiten a los perros detectar y responder a cambios en los niveles de azúcar en la sangre. Los dos genes se administraron en forma de "vectores" virales mediante inyección. Una vez llegan al torrente sanguíneo, estos vectores son absorbidos en el interior de las células musculares de los animales dónde los genes se integran con el genoma. Después de la terapia génica los niveles de azúcar en sangre se mantuvieron a niveles saludables. La salud de los animales se siguió durante cuatro años sin que volvieran a producirse síntomas ni ningún efecto secundario adverso.

El equipo de investigación ya había mostrado que la técnica funcionaba en ratones pero se necesitaba un modelo más preciso de la diabetes humana y por ello se usaron perros. La Agencia Europea del medicamento ya ha otorgado una licencia para una terapia génica usando el mismo sistema de administración de vectores. Esto da esperanzas a los pacientes de no tengan que esperar demasiado tiempo hasta que se inicien los ensayos clínicos para este nuevo tratamiento.

Administración de insulina
Los investigadores también están buscando nuevas formas de administrar insulina para evitar las inyecciones.

Un parche de insulina llamado U-Strip que permite que la insulina penetre a través de la piel se ha probado en 100 pacientes con diabetes tipo 1 y se está a la espera de realizar ensayos con un mayor número de pacientesANCHOR. TEl parche funciona a base de un aplicador sónico que produce una ráfaga de ondas de sonido que abre los poros de la piel, permitiendo que la insulina pase a través de ella.

El sistema de administración de insulina por inhalación proporciona insulina en forma pulverizada, inhalada por la boca directamente dentro de los pulmones dónde pasa al torrente sanguíneoANCHOR. Pruebas exhaustivas realizadas en perros ayudaron a establecer la relación entre las cantidades de insulina inhaladas y las circulantes en el riego sanguíneo. Posteriormente se han hecho ensayos clínicos en humanos que han resultado exitosos.

A pesar del éxito de los ensayos, estos sistemas inhalados no han sido aceptados entre pacientes y médicos debido al elevado coste y al volumen del sistema de administración. El primer producto en el mercado, Exubera de Pfizer, fue retirado en el 2007 por esta razón y otras compañías interrumpieron sus ensayos en la fase tardía en respuesta a la falta de aceptación. A pesar de ello, en octubre de 2013 Mannkind aplicó para que se aprobara su sistema de inhalación de insulina, AfrezzaANCHOR.

Investigadores de la Universidad de Montfort en Leicester, Reino Unido, están desarrollando un dispositivo que podría implantarse en el cuerpo entre la costilla mas inferior y la cadera, y se llenaría de insulina cada pocas semanasANCHOR. El páncreas artificial se encuentra actualmente en ensayos pre-clínicos en ratas. Está hecho de un revestimiento metálico que contiene una reserva de insulina que se mantiene estática gracias a un gel. Cuando suben los niveles de glucosa en el cuerpo, la barrera del gel se hace líquida y permite que se libere la insulina. Entonces la insulina alimenta las venas alrededor del intestino y luego de la vena al hígado, imitando así el proceso normal de una persona con un páncreas saludable. A medida que la insulina baja el nivel de glucosa en el cuerpo, el gel reacciona endureciéndose de nuevo y deteniendo el flujo de insulina.

Células madre
Es posible trasplantar células productoras de insulina de donantes, pero las fuentes resultan escasas. En vez de esto, los doctores esperan poder cultivar algún día, células especializadas en el laboratorio a partir de células madre humanas. Las células madre humanas embrionarias (CMEs) resultan perfectas para ello dado que pueden convertirse en cualquier tipo de célula.

Los investigadores han podido transformar con éxito, células madre humanas embrionarias en células pre-pancreáticasANCHOR. Estas se trasplantaron entonces a ratones dónde pasaron a desarrollarse como células productoras de insulina, curando así a los ratones con diabetes tipo 1. A pesar de que la investigación mostró que las células madre podrían guarecer algún día la diabetes, también revelaron más obstáculos. Por ejemplo, algunas células se desarrollan como hueso o cartílago, lo cual resulta un efecto secundario inaceptable que futuros experimentos deben de resolver antes de que se intente desarrollar ensayos clínicos.

En 2011 unos investigadores demostraron que era posible programar a células madre extraídas del cerebro de una rata para que produjesen insulina y las usaron para curar la diabetes en esta misma rataANCHOR. Después de extraer el tejido y aislar las células madre, los investigadores expusieron las células a Wnt3a, una proteína humana que enciende la producción de insulina, y también a un anticuerpo que bloquea un inhibidor natural de la producción de insulina. Después de cultivar suficientes células, los investigadores las adhirieron a una membrana fina natural de colágeno que colocaron quirúrgicamente encima del páncreas de la rata sin dañar el órgano en si mismo. En el plazo de una semana los niveles de glucosa e insulina en ratas tratadas fueron equivalentes a los de ratas no diabéticas. Posteriormente, cuando se retiraron las láminas de células del páncreas, la diabetes reapareció.

Hormonas
Una hormona conocida como TLQP-21 que se encuentra en el interior de las células beta puede mejorar tanto la producción de insulina como los niveles de glucosa cuando se administra a ratas predispuestas a sufrir diabetes tipo 2ANCHOR. Además, murieron menos células beta en animales tratados, que en controles no tratados. La hormona actúa de forma similar al péptido-1 similar al glucagón, el cual es ya la diana de los fármacos existentes para la diabetes tipo 2. Las pruebas realizadas con células beta humanas en el laboratorio mostraron que la hormona tuvo el mismo efecto que en células beta aisladas de rata. Los estudios con el animal entero sugieren que este fármaco experimental podría tener menos efectos secundarios que los tratamientos actuales.

En 2013, experimentos con ratones identificaron una hormona llamada betatrofina que aumenta el número de células beta en el páncreasANCHOR. Los investigadores descubrieron que al bloquear los receptores de insulina con una sustancia química llamada S961 desencadenaba un aumento espectacular en la replicación de células beta. Hallaron entonces que este fenómeno se relacionaba con un aumento en la actividad de un gen no estudiado previamente, llamado betatrofina, en el hígado y tejido lipídico. Aplicar S961 en células beta en una placa de petri no desencadena esta multiplicación. Esto pudo observarse únicamente en animales. Además, la inyección artificial de betatrofina en ratones diabéticos aumentó los niveles de insulina al estimular la replicación de células beta y sirvió como tratamiento para esta enfermedad.


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