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Le diabète

Environ 347 millions de personnes dans le monde souffrent de diabète1, soit près de cinq pour cent de la population, dont environ 3,4 millions qui en meurent chaque année2. Actuellement, quatre-vingt pour cent des décès dus au diabète se produisent dans les pays à faible et moyen revenus3, entraînant un besoin pressant de traitements moins chers et plus faciles. L'Organisation mondiale de la santé prédit que le diabète deviendra en 2030 la 7ème plus grande cause de décès dans le monde4.

Les symptômes comprennent la soif intense, la perte de poids rapide, la fatigue et des urines abondantes riches en sucre. Le diabète augmente également le risque de maladies du cœur et d'accidents vasculaires cérébraux : 50 % des personnes souffrant de diabète meurent de maladies cardiovasculaires (maladies du cœur et accidents vasculaires cérébraux principalement) comparativement à 30 % dans l'ensemble de la population mondiale5,6.

Le diabète de type 1 (auparavant appelé diabète insulinodépendant ou encore diabète juvénile car il peut apparaître dès l'enfance) est caractérisé par une production d'insuline déficiente. Le diabète de type 2 (anciennement appelé diabète non insulinodépendant ou diabète de l'âge mûr) résulte de l'incapacité du corps à utiliser l'insuline efficacement. Le traitement du diabète implique de réduire la glycémie, c.-à-d. la concentration en glucose dans le sang, et la concentration sanguine d'autres facteurs de risque connus qui endommagent les vaisseaux sanguins. Les personnes atteintes de diabète de type 1 ont besoin d'insuline ; les personnes atteintes du diabète de type 2 peuvent être traitées avec des médicaments par voie orale mais peuvent également nécessiter de l'insuline.

La découverte et la purification de l'insuline a sauvé des millions de vies Source : ©iStockPhoto/ajt

 

Découverte de l'insuline

La découverte, l'isolement et la purification de l'insuline dans les années 1920 ont constitué des percées importantes de la médecine, prévenant le décès prématuré de nombreux malades.

En 1889, Joseph von Mering et Oskar Minkowski ont montré sur un chien que la suppression du pancréas entrainait le diabète7. C'était la première démonstration de l'existence d'un facteur antidiabétique produit par le pancréas qui permet à l'organisme d'utiliser correctement les sucres du sang. Ce facteur a été nommé insuline par Schafer en 1915, quelques années avant qu'il ait été effectivement identifié ou isolé.

Après la découverte de von Mering et Minkowski, plusieurs tentatives d'isolation de l'insuline sont restées infructueuses. L'une des plus importantes a été menée par Georg Zülzer qui a utilisé de l'alcool plutôt que de l'eau pour extraire l'insuline et qui a réussi à obtenir des préparations actives8. En 1909, Forschbach s'est servi de chiens pancréatectomisés comme modèle pour travailler sur le diabète. Il a montré qu'un extrait de pancréas pouvait réduire de 90 % le taux de sucre sanguin des chiens. Malheureusement, cette préparation d'insuline provoquait aussi une élévation de la température de l'animal due à la présence d'impuretés dans les extraits. Des efforts ont été déployés pour produire des extraits de plus grande pureté et deux patients diabétiques ont été traités avec ces préparations. Malheureusement, ces dernières présentaient les mêmes effets toxiques ce qui a mis un terme à l'utilisation de tels extraits.

C'est en 1921 à Toronto que le chirurgien Frederick Banting et l'étudiant en médecine Charles Best ont démarré leurs tentatives de production d'insuline. À la fin de cette année-là, ils montrent que les extraits pancréatiques réduisent le taux de sucre sanguin et suppriment les sucres des urines de chiens pancréatectomisés9. Toutefois, ces extraits, une fois de plus, produisent une fièvre inacceptable lorsqu'ils sont injectés aux patients diabétiques.

Lorsque le biochimiste James Collip rejoint l'équipe de Toronto, il ne tarde pas à préparer de l'insuline extraite du pancréas de bœuf, assez pure pour traiter les patients diabétiques10. Il est parvenu à ce résultat en utilisant une technique d'extraction à base d'alcool qui produisait des solutions contenant différentes protéines. Pour savoir si l'insuline était présente dans chaque solution récupérée, et en quelle quantité, il a mesuré son activité en injectant chaque solution dans des lapins puis en notant leur glycémie. Collip a mis au point un protocole de mesure de l'activité basé sur la capacité de l'extrait à réduire le taux de sucre sanguin des lapins. Cela a permis de standardiser les extraits, une étape essentielle, car une surdose d'insuline peut être fatale11. Les extraits de Collip ont été utilisés avec succès sur les chiens puis, en 1922, sur les humains avec des résultats spectaculaires. Le British Medical Journal a qualifié ce travail de « contribution magnifique au traitement du diabète »12.

Banting a remporté un prix Nobel en 1923 pour ses travaux sur l'insuline et la Journée mondiale du diabète est célébrée chaque année le 14 novembre, le jour de l'anniversaire de Banting.

Diabète de type 1

Le diabète de type 1, également appelé diabète juvénile, affecte les personnes de tout âge. Il est causé par le système immunitaire qui s'attaque aux cellules productrices d'insuline dans le pancréas, l'élément déclencheur de cette attaque demeurant inconnu. Le corps, sans insuline, est incapable de réguler la glycémie. Les diabétiques de type 1 doivent donc recevoir quotidiennement des injections d'insuline. Si la glycémie n'est pas correctement contrôlée, les malades peuvent souffrir de complications dues à des irrégularités du taux de sucre dans le sang. Un taux de sucre dans le sang trop bas peut provoquer des crises d'épilepsie et des pertes de conscience. Un taux de sucre dans le sang trop élevé peut provoquer à long terme des dommages aux organes tels que le cœur et les reins.

Diabète de type 2

Chez les personnes en bonne santé, les concentrations de glucose dans le sang augmentent peu après un repas. En conséquence, les cellules bêta du pancréas libèrent de l'insuline qui permet d'abaisser la glycémie. Le diabète de type 2 peut se développer lorsque l'organisme ne produit pas assez d'insuline pour répondre à ses besoins. Cela est souvent déclenché par l'excès de poids corporel et l'inactivité physique. Environ quatre-vingt-dix pour cent des diabétiques présentent un diabète de type 213. De nombreux efforts de recherche portent sur les mécanismes et les voies biochimiques qui déclenchent ce processus.

En 2010, des scientifiques qui étudiaient l'hormone GIP (polypeptide insulinotrope glucose-dépendant) chez les porcs ont montré qu'elle pouvait être une cause de diabète de type 214. L'hormone contribue à la production et à la libération de l'insuline. Il avait déjà été observé par le passé que les patients diabétiques ne répondaient pas à GIP, ainsi qu'à l'insuline, bien qu'il ait été difficile de savoir si c'était une cause ou une conséquence de la maladie. En étudiant l'hormone sur des porcs génétiquement modifiés présentant des récepteurs GIP défectueux, des scientifiques ont montré que les porcs qui ne pouvaient pas répondre à GIP avaient moins de cellules bêta, avec pour conséquence une libération moindre d'insuline.

En 2012, des expériences menées chez la souris ont suggéré que la perte de cellules bêta n'était pas due à leur dégénérescence mais plutôt à un processus de retour à des formes immatures15. Après avoir observé que les concentrations d'une protéine appelée FoxO1 diminuaient dans les cellules bêta au début du diabète, des chercheurs ont créé une souche de souris génétiquement modifiées dont les cellules bêta sont privées du gène FoxO1. FoxO1 agit comme un capteur du taux de sucre dans le sang et répond en activant la production d'insuline. Après une alimentation riche en sucres, une grossesse ou un vieillissement, les cellules bêta régressent et les souris développent les symptômes du diabète de type 2.

Les scientifiques étudient également les animaux afin de mieux comprendre comment les facteurs liés au style de vie influencent le risque de développer un diabète.

Des études chez le rat ont conclu que la consommation de fructose pouvait conduire à une résistance à l'insuline qui ensuite provoquait le diabète16. Il y avait aussi des signes de dyslipidémie, une maladie caractérisée par la présence de graisses en quantité anormalement élevée dans le corps. Ces résultats ont depuis été reproduits chez les humains. Les chercheurs ont constaté que, parmi les volontaires humains, ceux dont le régime alimentaire contenait du fructose avaient produit de nouvelles cellules adipeuses autour d'organes vitaux comme le cœur et le foie. Il y avait également des signes précoces d'anomalies de traitement pouvant donner lieu à une maladie cardiaque et au diabète. Aucun de ces changements n'a été observé dans le groupe de volontaires dont le régime alimentaire était riche en glucose.

Les chercheurs qui comparaient des souris normales aux souris obèses ont constaté que les souris obèses avaient produit dans leur foie plus de deux fois plus de microRNA-143, une petite molécule de microARN17. Cette molécule neutralise les gènes liés à une enzyme appelée AKT avec pour conséquence l'arrêt de l'activation d'AKT par l'insuline. AKT est un enzyme important pour le transport du glucose dans les cellules et pour l'arrêt de la production de glucose dans le foie. Les chercheurs ne savent pas encore pourquoi les souris obèses fabriquent plus de microRNA-143 que les souris normales. Cela peut expliquer pourquoi l'obésité augmente le risque de développer un diabète et pourrait conduire à terme à de nouveaux traitements du diabète.

Des scientifiques ont découvert en travaillant sur des souris que la graisse présente dans le sang interfère avec les capteurs de sucres du corps. Par conséquent, les cellules ne savent plus quand produire de l'insuline18. Les souris recevant une alimentation riche en matières grasses affichent des concentrations élevées d'acides gras libres dans leur sang. Cet excès d'acides gras nuit à la production d'une enzyme (GnT-4a) impliquée dans la production des transporteurs GLUT1 qui permettent aux cellules bêta pancréatiques de surveiller les niveaux de sucre. Du coup, les cellules bêta ont moins de transporteurs GLUT1 et les souris montrent des symptômes de diabète de type 2. Il a été possible d'inverser l'effet d'un régime riche en graisses en augmentant artificiellement la production de l'enzyme GnT-4a, ce qui restaure les niveaux de GLUT1. Les scientifiques ont alors examiné les cellules bêta prélevées chez des patients présentant un diabète de type 2 et ont constaté que la production d'enzymes GnT-4a y avait été perturbée. Ils ont pu ainsi relier leurs conclusions chez les souris avec la maladie chez les humains.

L'impact d'un changement de régime alimentaire pourrait même ne pas être observable avant la prochaine génération. La descendance de rats suivant un régime alimentaire pauvre en protéines était plus susceptible de développer le diabète de type 2 en grandissant19. Ces descendants affichaient des concentrations faibles en facteur HNF 4-alpha comparativement à ceux nés de mères normalement nourries. Cela diminue la capacité du pancréas à produire de l'insuline et mène au développement précoce du diabète. Les niveaux de HNF 4-alpha diminuent normalement avec l'âge, mais un régime alimentaire maternel déséquilibré accélère les effets du vieillissement sur la progéniture.

Modèles animaux

La souris NOD (non obese diabetic) est un modèle couramment utilisé pour étudier les traitements du diabète. Cette lignée a été créée au Japon en croisant sélectivement les descendants d'une souris de laboratoire qui avait spontanément développé des symptômes ressemblant à ceux du diabète de type 1 chez les humains20.

Ces souris NOD peuvent être « humanisées » afin de les rendre plus adaptées à l'étude de nouveaux traitements, en particulier ceux à base d'anticorps21. Puisque les anticorps doivent correspondre très étroitement à la protéine cible, il n'est pas toujours possible d'utiliser directement des anticorps de souris contre des protéines humaines et vice versa. En contrôlant la reproduction des souris NOD de manière à ce qu'elles produisent une certaine protéine humaine d'intérêt, par exemple la protéine CD3, les chercheurs peuvent tester les effets de l'anticorps ciblant cette protéine et affiner la méthode pour la rendre plus efficace.

Le rat BB (biobreeding) est une autre lignée d'animaux de laboratoire couramment utilisés pour étudier le diabète de type 122. Les symptômes exprimés par la souris NOD1 et le rat BB sont le résultat de l'interaction complexe de nombreux gènes, comme c'est le cas chez les humains.

Les modèles de diabète de type 2 consécutif à l'obésité comprennent la souris KK et le rat ZDF (Zucker diabetic fatty) 23,24.

Traitements actuels

La metformine

La metformine est considérée comme le médicament contre le diabète le plus largement prescrit dans le monde25. C'est le médicament de première ligne préféré pour le traitement du diabète de type 2, en particulier chez les personnes en surpoids et celles présentant une fonction rénale normale26.

En 1929, Slotta et Tschesche ont découvert son action hypoglycémiante chez les lapins, remarquant qu'elle était la molécule la plus puissante de tous les composés qu'ils avaient étudiés27. Ce résultat a été complètement oublié lorsque d'autres analogues sont devenus disponibles, ces derniers étant eux-mêmes rapidement éclipsés par l'arrivée de l'insuline 28. Ce n'est qu'en 1957 que le diabétologue français Jean Sterne a publié les résultats du premier essai sur l'action de la metformine dans le traitement du diabète chez les humains.

Injection d'insuline

Depuis la mise au point par Banting et Best d'une technique de purification de l'insuline efficace, les injections de cette hormone ont permis de sauver des millions de vies. Les diabétiques ont souvent besoin de s'injecter de l'insuline plusieurs fois par jour. Ils doivent également vérifier régulièrement leur taux de sucre dans le sang. L'incommodité et la lourdeur de cette procédure a conduit à rechercher de nouveaux moyens d'administrer l'insuline à l'organisme. Actuellement, en dehors des injections, la principale solution consiste à utiliser une pompe à insuline et plusieurs approches sont en cours de développement. Les pompes à insuline diffusent lentement de l'insuline au corps. Elle conviennent bien aux patients qui ont du mal à contrôler leur glycémie. Le petit dispositif de pompage, porté en dehors du corps, a été inventé au Guy's Hospital de Londres. Il s'inspire de la pompe miniature développée pour la perfusion des chiens et d'autres animaux avec la parathormone29.

 

 

Greffes d'îlots pancréatiques

L'insuline est normalement produite par les cellules bêta des îlots du pancréas. Actuellement, la greffe d'îlots est la seule thérapie curative pour les stades tardifs du diabète de type 1. Mené avec succès chez les rats, les chiens, les singes et les humains, ce traitement nécessite la prise d'immunosuppresseurs afin de prévenir le rejet de la greffe. La greffe clinique d'îlots est également restreinte par une grave pénurie de donneurs d'îlots. La vidéo de droite présente le Dr Aileen King exposant certains aspects de ses recherches visant à améliorer cette thérapie.

Recherche en cours

Thérapie génique

La thérapie génique peut être un moyen de lutter contre le diabète de type 2, qui tend à frapper des personnes âgées, en surpoids.

En 2013, les scientifiques sont parvenus à guérir des chiens du diabète grâce à la thérapie génique, une première chez un animal de grande taille30. Le traitement consiste à apporter les gènes fonctionnels codant pour l'insuline et la glucokinase, qui permettent au chien de détecter les modifications de la glycémie puis d'y répondre. Les deux gènes ont été introduits par injections dans des « vecteurs » viraux. Une fois dans le sang, les vecteurs sont absorbés par les cellules musculaires de l'animal où les gènes intègrent le génome humain. Suite à la thérapie génique, la glycémie des chiens a été maintenue à des concentrations normales. La santé des chiens a été suivi pendant quatre ans sans qu'aucun symptôme ou effet secondaire n'ait été observé.

L'équipe de recherche avait déjà démontré que la technique fonctionnait chez la souris mais il lui fallait un modèle de diabète humain plus juste. C'est pourquoi elle s'est tournée vers les chiens. Une thérapie génique utilisant le même vecteur de transfert a déjà été autorisée par l'Agence européenne des médicaments, ce qui permet d'espérer le démarrage rapide d'essais cliniques de ce nouveau traitement.

Administration d'insuline

Les chercheurs étudient de nouvelles façons d'administrer l'insuline, autres que les injections.

Un patch d'insuline appelé U-Strip, qui fait passer l'insuline à travers la peau, a été testé sur 100 patients souffrant de diabète de type 1. Des essais à plus grande échelle sont prévus31. Le patch s'appuie sur un applicateur acoustique qui produit une rafale d'ondes sonores. Celles-ci ouvrent les pores de la peau, permettant à l'insuline de passer.

Les systèmes d'administration d'insuline par inhalation distribuent l'insuline sous forme de poudre sèche, inhalée par la bouche, passant directement dans les poumons puis dans le sang32. De nombreux tests réalisés sur les chiens ont permis d'établir la relation entre les quantités d'insuline inhalée et circulante dans le sang. Les essais sur les humains qui ont suivi ont été couronnés de succès.

Et pourtant, en dépit des essais concluants, ces systèmes d'inhalation ont été peu populaires auprès des patients et des médecins en raison de leur coût élevé et de l'encombrement du système d'administration. C'est ainsi que le premier produit mis sur le marché, Exubera, élaboré par Pfizer, a été retiré en 2007 et plusieurs autres sociétés ont arrêté leurs essais en phase finale. Malgré cela, en octobre 2013, Mannkind a fait une demande d'approbation pour leur système d'inhalation d'insuline Afrezza33.

Les chercheurs de l'université De Montfort, à Leicester au Royaume-Uni, sont en train d'élaborer un dispositif qui serait implanté dans le corps, entre la côte la plus inférieure et la hanche, et qui nécessiterait un remplissage d'insuline toutes les deux semaines34. Le pancréas artificiel, qui fait actuellement l'objet d'essais précliniques chez le rat, est constitué d'un boîtier métallique contenant de l'insuline maintenue en place par un gel. Lorsque la glycémie augmente, le gel commence à se liquéfier, laissant l'insuline s'échapper. L'insuline alimente ensuite les veines autour de l'intestin puis la veine porte et le foie, imitant ainsi le processus biologique normal qui a lieu en présence d'un pancréas sain. Tandis que l'insuline abaisse la glycémie dans le corps, le gel répond en se durcissant de nouveau et en interrompant l'approvisionnement en insuline.

Cellules souches

Il est possible de transplanter des cellules productrices d'insuline provenant de donneurs, mais ces derniers sont rares. Aussi, les médecins espèrent un jour être en mesure de cultiver en laboratoire ces cellules spécialisées à partir de cellules souches humaines. Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) sont idéales pour parvenir à cet objectif car elles ont vocation à former n'importe quel type de cellule.

Les scientifiques ont réussi à transformer des cellules souches embryonnaires humaines en cellules prépancréatiques35. Elles ont ensuite été transplantées chez des souris souffrant de diabète de type 1 où elles ont poursuivi leur transformation en devenant des cellules productrices d'insuline, guérissant ainsi les souris. Bien que les recherches aient montrées que les cellules souches pouvaient un jour constituer une thérapie contre le diabète, elles ont également révélé de sérieux obstacles. Par exemple, certaines cellules se sont transformées en os ou en cartilage, des effets secondaires inacceptables que les expériences futures devront résoudre avant d'envisager des essais cliniques.

En 2011, les scientifiques ont démontré que les cellules souches extraites du cerveau d'un rat pouvaient être modifiées pour produire de l'insuline et guérir ce rat du diabète36. Après extraction tissulaire et isolation des cellules souches, les chercheurs les ont exposées à la protéine Wnt3a - une protéine humaine qui active la production d'insuline - ainsi qu'à un anticorps qui bloque un inhibiteur naturel de la production d'insuline. Après l'obtention de cellules en nombre suffisant, celles-ci ont été attachées à une fine membrane naturelle de collagène chirurgicalement placée sur le pancréas du rat sans l'endommager. Au bout d'une semaine, les concentrations d'insuline et de glucose des rats traités atteignaient des valeurs similaires à celles mesurées chez les rats non diabétiques. Plus tard, lorsque les feuillets de cellules ont été retirés du pancréas, les symptômes du diabète sont réapparus.

Hormones

L'hormone TLQP-21, contenue dans les cellules bêta, peut améliorer à la fois la production d'insuline et la glycémie lorsqu'elle est administrée à des rats prédisposés au diabète de type 237. En outre, le nombre de cellules bêta mortes était moindre chez les animaux traités par rapport aux témoins non traités. L'hormone agit de manière similaire au glucagon-like peptide-1, une autre hormone qui est déjà la cible des médicaments existants contre le diabète de type 2. Les essais en laboratoire sur des cellules bêta humaines ont montré que l'hormone avait le même effet que sur les cellules bêta isolées de rat. L'ensemble des études sur les animaux suggère que le médicament expérimental aurait moins d'effets secondaires que les traitements actuels.

En 2013, des expériences menées chez la souris ont identifié une hormone appelée bétatrophine qui augmente le nombre de cellules bêta du pancréas38. Les scientifiques ont également découvert que le blocage des récepteurs à l'insuline avec un produit chimique appelé S961 entrainait une augmentation spectaculaire de la réplication des cellules bêta. Cet effet semble être lié à une augmentation de l'activité d'un gène, ignoré jusque là, nommé bétatrophine, dans le foie et les tissus adipeux. L'application de S961 directement aux cellules bêta, contenues dans une boîte de Petri, ne déclenche pas cette croissance, qui ne peut être observée que dans l'organisme entier. En outre, l'injection de bétatrophine artificielle, dans des souris diabétiques, a provoqué une élévation des concentrations d'insuline grâce à la stimulation de la réplication des cellules bêta, ce qui a guéri les souris.


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