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Sécurité et essais

Les nouveaux médicaments ou substances chimiques susceptibles d'affecter la santé humaine doivent, conformément à la loi, être testés sur des animaux. Ces tests de sécurité fournissent des informations cruciales pour planifier les essais sur l'homme et ne représentent qu'une part infime du processus de développement pour un nouveau médicament. Bien que les tests sur les animaux ne permettent pas de prédire toutes les réactions du corps humain à un composé donné, ils apportent des réponses aux questions plus larges concernant les effets sur le cœur, le foie, les poumons ou la peau, nous renseignant ainsi sur sa toxicité relative. Des essais de toxicité aiguë, dans lesquels une dose importante unique d'une substance est administrée aux animaux, sont réalisés plus tôt dans le processus de développement. Les résultats permettent de créer des protocoles d'études destinés à examiner le composé plus en détail.

Les tests de sécurité commencent tôt dans le développement préalable d'un médicament potentiel, avec les essais de toxicité aiguë. Ils sont généralement réalisés sur une espèce de rongeurs et sur une espèce de mammifères non rongeurs. Cela permet en effet d'obtenir les données minimums nécessaires pour comparer les  effets sur différentes espèces.

Les études sont conçues afin d'obtenir un maximum d'informations avec un minimum d'animaux. Par le passé, un nombre important d'animaux étaient utilisés pour déterminer la dose létale d'un composé (test de la DL50). Ce test n'est plus utilisé et les études de toxicité sont réalisées sur de petits groupes d'environ 3à 5animaux de chaque sexe par dose. Les groupes d'espèces de non rongeurs sont généralement plus petits.

Tests de toxicité aiguë

Les tests de toxicité aiguë sont les premiers tests de sécurité: on administre aux animaux une dose unique du composé à l'essai. L'objectif de ces tests est de définir l'intervalle entre la dose qui ne provoque aucun effet indésirable et la dose mortelle. Les directives législatives préconisent de comparer les effets observés dans les tests sur les animaux avec des groupes témoins d'animaux n'ayant pas reçu le composé.

Le composé à l'essai est administré aux animaux par une injection intraveineuse unique. S'il est prévu que ce composé soit administré à l'homme par toute autre voie d'administration, notamment en comprimés, cette voie d'administration du composé doit alors également être testée sur les animaux. La voie d'administration d'un médicament influe sur la quantité du composé qui atteint le flux sanguin et sur sa distribution dans l'organisme.

Les animaux sont placés en observation pendant 14jours après avoir reçu le composé; des données précises sont recueillies, concernant les éventuels effets toxiques, notamment l’apparition des premiers signes de toxicité  apparaissent, et tout éventuel rétablissement. Ces études permettent également d'apporter davantage de données d'ordre général sur un médicament potentiel, telles que la relation dose/réaction. Au 14e jour, tous les animaux ayant survécu sont tués de façon humaine et disséqués afin d'observer d'éventuels autres signes de toxicité.

Les résultats de ces tests permettent de programmer des études plus poussées, car ils apportent des informations concernant le dosage à utiliser et la survenance de toxicité. Une étude peut, par exemple, permettre de vérifier si un composé endommage le foie ou s'il interagit avec l'ADN. Les composés, dont les effets toxiques sont avérés, ne sont pas nécessairement abandonnés, car le degré de toxicité autorisée est fonction de l'application médicale prévue. Si le médicament est destiné au traitement de maladies potentiellement mortelles, la toxicité est une préoccupation moindre que si ce médicament est destiné à des personnes saines.

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Tests de toxicité à doses répétées

Un composé qui réussit ces premiers tests peut être pris en considération pour les études à doses répétées sur les animaux. Ces études apportent l'essentiel des informations fondamentales sur la façon dont le composé agit sur l'organisme. La relation entre la dose et la réaction de l'animal au composé est étudiée plus en détail et les organes ayant subi d'éventuels effets toxiques sont examinés. Les tests de sécurité portent principalement sur les caractéristiques générales de la relation entre l'exposition, la toxicité et la réversibilité potentielle des effets du médicament. Ces informations sont essentielles pour évaluer la dose initiale sûre pour les essais cliniques chez l'homme.

Après les premières études pilotes, les tests de sécurité et de toxicité sont basés sur le plan clinique. La structure et la durée des tests sur les animaux sont ainsi directement liées au protocole de l'essai clinique. Ce protocole sera ensuite fonction des propositions pour la population humaine cible, de la dose pour l'homme, du régime de traitement, de la voie d'administration (comprimé/injection, etc.) et de la durée d’administration des doses. La population cible est particulièrement importante, car cela permet de tenir compte des effets de la maladie ou de l'âge sur l'action d'un médicament potentiel.

Un plan toxicologique peut être établi à partir du plan clinique, indiquant le nombre d'études qui devront être réalisées sur le composé avant de pouvoir être administré raisonnablement à un humain volontaire. Les études sur les animaux doivent permettre de collecter suffisamment de données pour pouvoir prendre des décisions utiles concernant un composé et toute éventuelle accumulation qui pourrait survenir dans l'organisme. Avant de réaliser des essais par administration unique, la durée minimale des études de toxicité à doses répétées chez l'animal recommandée est de 2 semaines dans l'Union européenne et aux États-Unis et de 4semaines au Japon. Ces études doivent être réalisées à la fois sur une espèce de rongeurs et sur une espèce de non rongeurs. Les études sur les animaux qui appuient des essais plus longs sur l'homme durent généralement autant que l'essai sur l'homme.

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Tests de toxicité à long terme

Les études de toxicité de plus longue durée permettent d'appuyer et d'informer les études cliniques de long terme, avec à l'esprit l'exigence liée à l'enregistrement du médicament. Ces études durent généralement 30 jours, puis sont suivies de 6mois d'études de toxicité sur des espèces de rongeurs et de non rongeurs. Les résultats de ces études permettent aux chercheurs de vérifier la pertinence des espèces utilisées. En effet, s'assurer que les composés sont testés sur les espèces les plus appropriées renforce la validité de l'étude. Le bon animal est celui qui réagit comme l'homme au composé à l'essai, permettant ainsi de se faire une idée précise des effets possibles de l'administration de ce médicament à l'homme.

Une fois qu'un médicament a fait l'objet d'études de toxicité à long terme sur les animaux et pour déterminer s'il interagit avec l'ADN et provoque des mutations, il peut alors être testé sur l'humain dans des essais cliniques de phaseI.

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Tests de toxicité de phase finale

Les composés du médicament candidat continuent d'être testés sur les animaux tout au long du processus d'essai clinique. Les résultats des études menées chez l'homme sont utilisés pour informer et parfaire les études sur les animaux afin qu'elles apportent des données plus utiles et plus précises. Les tests de phase finale sur les animaux comportent notamment les études sur la fertilité, les études et tests sur la toxicité chronique afin de déterminer si la substance est cancérogène. Ces tests permettent de définir le mode d'utilisation du médicament et de déterminer le protocole des essais cliniques de phasesII et III.

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Nouveaux développements

Nouveaux développements Un examen récent a révélé qu'il était désormais possible d'avoir recours à un nombre réduit d'animaux lors des premières étapes du développement d'un médicament, les méthodesalternatives pouvant remplacer les tests de toxicité aiguë. Les conclusions d'un rapport du NC3Rs (National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research ou centre national pour le remplacement, le raffinement et la réduction des animaux dans la recherche) et de l'EFPIA (Fédération européenne des associations et industries pharmaceutiques) serviront à réviser les directives internationales relatives aux tests de toxicité. Les modifications apportées aux exigences en matière de sécurité pour la toxicologie environnementale et les tests chimiques généraux au sein de l'Union européenne (REACH) impliquent cependant l'augmentation globale du nombre d'animaux utilisés dans le cadre des tests de sécurité dans les années à venir.

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